Оценка профиля микроРНК в цервикальном эпителии для прогнозирования развития рецидивов рака шейки матки
Аннотация
Обоснование. Для прогноза развития рецидивов рака шейки матки (РШМ) мы выбрали 3 онкоассоциированных микроРНК: микро-РНК-20а, -21, гиперэкспрессия которых приводит к развитию опухолей, и -23b, выполняющую роль онкосупрессора.
Цель - оценка профиля микроРНК в цервикальном эпителии для прогнозирования развития рецидивов РШМ у пациенток, ранее получавших лечение.
Материал и методы. В ходе исследования информативности экспрессии микроРНК были обследованы 145 пациенток с диагнозом РШМ на стадиях T1a1-T2a1N0M0, которых наблюдали в течение 2 лет после проведенного лечения. При этом анализировали уровень экспрессии микроРНК-20а, -21 и -23b в опухолевых операционных образцах ткани.
Результаты. Установлена вероятность рецидивов, которая в первый год наблюдения после операции снизилась с 1,0 до 0,92, а за 2 года - до 0,84. Исходный уровень экспрессии микроРНК-20а и -21 в эпителии шейки матки у пациенток с рецидивами РШМ был выше на 44 и 47% соответственно, а микроРНК-23Ь -ниже на 46% по сравнению с безрецидивным течением заболевания. При начальном уровне экспрессии микроРНК-20а и -21, равном 1,08 и 1,18 соответственно, шансы повышения риска развития рецидива РШМ в первые 2 года после операции возрастали в 10,15 и 7,62 раза соответственно. Установлено, что при уровне экспрессии микроРНК-20а в цервикальном эпителии, равном 1,08, риск будет составлять 23%, а при значении 1,4 - 79,7%. При уровне экспрессии микроРНК-21, составляющем 1,18, риск развития рецидива РШМ равен 15%, при значении 1,4 - 55,5%, при значении 1,7 - 94,6%. Метод логит-регрессии позволил определить, что риск развития рецидивов резко повышается при понижении экспрессии микроРНК-23Ь.
Заключение. В результате проведенного нами исследования были отмечены более высокие уровни экспрессии микроРНК-20а и -21 и более низкий уровень экспрессии микроРНК-23Ь у больных с рецидивами РШМ по сравнению с пациентками с благоприятным течением заболевания. Анализ экспрессионного статуса микроРНК-20а, -21, -23b после поставленного диагноза РШМ позволяет прогнозировать риски возникновения рецидивов в течение 2 лет с момента проведенной операции по удалению злокачественного новообразования.
Об авторах
А. Ю. МаксимовРоссия
Максимов Алексей Юрьевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель генерального директора по перспективным научным разработкам1; ORCID: https://orcid. org/0000-0002-1397-837X.
Тел.: +7 (863) 300 02 00, доб. 380, Тел.: +7 (863) 200 10 00; +7 (863) 300 02 00
М. Ю. Тимошкова
Россия
Тимошкова Мария Юрьевна - врач-онколог, младший научный сотрудник испытательного лабораторного центра.
344037, Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63, Тел.: +7 (960) 489 80 80
Е. В. Вереникина
Россия
Вереникина Екатерина Владимировна -кандидат медицинских наук, заведующая отделением онкогинекологии.
344037, Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63, Тел.: +7 (863) 300 02 00, доб. 380
Е. А. Лукбанова
Россия
Лукбанова Екатерина Алексеевна - врач-биолог, научный сотрудник испытательного лабораторного центра.
346783, Ростовская область, Азов, ул. Азовская, 163, Тел.: +7 (928) 191 45 99
М. М. Кечерюкова
Россия
Кечерюкова Мадина Мажитовна – аспирант.
344022, Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., 29, Тел.: +7 (928) 606 37 63
Список литературы
1. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Cancer Today. Estimated age-standardized incidence rates (World) in 2018, worldwide, both sexes, all ages [Internet]. Available from: http://gco.iarc.fr/today/online-analysis-multi-bars?v=2018&-mode=cancer&mode_population.
2. Чимитдоржиева ТН, Писарева ЛФ, Ляхова НП. Рак шейки матки: заболеваемость и смертность (литературный обзор). Сибирский научный медицинский журнал. 2017;37(4):85-91.
3. Голева ОП, Тасова ЗБ, Прудникова ОН, Леонов ОВ, Ширинская НВ. О проблеме своевременности выявления злокачественных новообразований шейки матки в Омской области. Здравоохранение Российской Федерации. 2016;60(6):298-302. doi: 10.18821/0044-197Х-2016-60-6-298-302.
4. Марочко КВ. Чувствительность методов исследования в выявлении цервикальной интраэпителиальной неоплазии 3 степени и рака шейки матки. Фундаментальная и клиническая медицина. 2016;1(2):51-5. [Marochko KV.
5. Correia de Sousa M, Gjorgjieva M, Dolicka D, Sobolewski C, Foti M. Deciphering miRNAs' Action through miRNA Editing. Int J Mol Sci. 2019;20(24):6249. doi: 10.3390/ijms20246249.
6. Kroh EM, Parkin RK, Mitchell PS, Tewari M. Analysis of circulating microRNA biomarkers in plasma and serum using quantitative reverse tran-scription-PCR (qRT-PCR). Methods. 2010;50(4): 298-301. doi: 10.1016/j.ymeth.2010.01.032.
7. Кипкеева ФМ, Музаффарова ТА, Никулин МП, Апанович ПВ, Нариманов МН, Малихова ОА, Кушлинский НЕ, Стили-ди ИС, Карпухин АВ. Группа микроРНК в качестве кандидатов в прогностические биомаркеры метастазирования рака желудка. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020;169(1):84-7.
8. Solayman MH, Langaee T, Patel A, El-Wakeel L, El-Hamamsy M, Badary O, Johnson JA. Identification of Suitable Endogenous Normalizers for qRT-PCR Analysis of Plasma microRNA Expression in Essential Hypertension. Mol Biotechnol. 2016;58(3):179-87. doi: 10.1007/s12033-015-9912-z.
9. Малек АВ, Берштейн ЛМ, Филатов МВ, Беляев АМ. Система экзосомальных межклеточных коммуникаций и ее роль в процессе метастатической диссеминации. Вопросы онкологии. 2014;60(4):430-7.
10. Wang K, Yuan Y, Cho JH, McClarty S, Baxter D, Galas DJ. Comparing the MicroRNA spectrum between serum and plasma. PLoS One. 2012;7(7):e41561. doi: 10.1371/journal.pone.0041561.
11. Yuan H, Mischoulon D, Fava M, Otto MW. Circulating microRNAs as biomarkers for depression: Many candidates, few finalists. J Affect Disord. 2018;233:68-78. doi: 10.1016/j.jad.2017.06.058.
12. Hasanzadeh M, Movahedi M, Rejali M, Male-ki F, Moetamani-Ahmadi M, Seifi S, Hosseini Z, Khazaei M, Amerizadeh F, Ferns GA, Rezayi M, Avan A. The potential prognostic and therapeutic application of tissue and circulating microRNAs in cervical cancer. J Cell Physiol. 2019;234(2):1289-94. doi: 10.1002/jcp.27160.
13. Yeung CL, Tsang TY, Yau PL, Kwok TT. Human papillomavirus type 16 E6 suppresses micro-RNA-23b expression in human cervical cancer cells through DNA methylation of the host gene C9orf3. Oncotarget. 2017;8(7):12158-73. doi: 10.18632/oncotarget.14555.
14. Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001;25(4):402-8. doi: 10.1006/meth.2001.1262.
15. Pfaffl MW. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR. Nucleic Acids Res. 2001;29(9):e45. doi: 10.1093/nar/29.9.e45.
16. Fang QY, Deng QF, Luo J, Zhou CC. MiRNA-20a-5p accelerates the proliferation and invasion of non-small cell lung cancer by targeting and downregulating KLF9. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(5):2548-56. doi: 10.26355/eur-rev_202003_20522.
17. Karimkhanloo H, Mohammadi-Yeganeh S, Ah-sani Z, Paryan M. Bioinformatics prediction and experimental validation of microRNA-20a targeting Cyclin D1 in hepatocellular carcinoma. Tumour Biol. 2017;39(4):1010428317698361. doi: 10.1177/1010428317698361.
18. Zhu T, Gao W, Chen X, Zhang Y, Wu M, Zhang P, Wang S. A Pilot Study of Circulating MicroRNA-125b as a Diagnostic and Prognostic Biomarker for Epithelial Ovarian Cancer. Int J Gynecol Cancer. 2017;27(1):3-10. doi: 10.1097/IGC.0000000000000846.
19. Kang HW, Wang F, Wei Q, Zhao YF, Liu M, Li X, Tang H. miR-20a promotes migration and invasion by regulating TNKS2 in human cervical cancer cells. FEBS Lett. 2012;586(6):897-904. doi: 10.1016/j.febslet.2012.02.020.
20. Liu AN, Qu HJ, Gong WJ, Xiang JY, Yang MM, Zhang W. LncRNA AWPPH and miRNA-21 regulates cancer cell proliferation and chemosensitivity in triple-negative breast cancer by interacting with each other. J Cell Biochem. 2019;120(9):14860-6. doi: 10.1002/jcb.28747.
21. Zedan AH, Blavnsfeldt SG, Hansen TF, Nielsen BS, Marcussen N, Pleckaitis M, Osther PJS, S0rensen FB. Heterogeneity of miRNA expression in localized prostate cancer with clinicopathological correlations. PLoS One. 2017;12(6):e0179113. doi: 10.1371/journal.pone.0179113.
22. Qu K, Zhang X, Lin T, Liu T, Wang Z, Liu S, Zhou L, Wei J, Chang H, Li K, Wang Z, Liu C, Wu Z. Circulating miRNA-21-5p as a diagnostic biomarker for pancreatic cancer: evidence from comprehensive miRNA expression profiling analysis and clinical validation. Sci Rep. 2017;7(1):1692. doi: 10.1038/s41598-017-01904-z.
23. Ajuyah P, Hill M, Ahadi A, Lu J, Hutvagner G, Tran N. MicroRNA (miRNA)-to-miRNA Regulation of Programmed Cell Death 4 (PDCD4). Mol Cell Biol. 2019;39(18):e00086-19. doi: 10.1128/MCB.00086-19.
24. Chopjitt P, Pientong C, Bumrungthai S, Kongy-ingyoes B, Ekalaksananan T. Activities of E6 Protein of Human Papillomavirus 16 Asian Variant on miR-21 Up-regulation and Expres sion of Human Immune Response Genes. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(9):3961-8. doi: 10.7314/apjcp.2015.16.9.3961.
25. Zhou W, Xu J, Wang C, Shi D, Yan Q. miR-23b-3p regulates apoptosis and autophagy via suppressing SIRT1 in lens epithelial cells. J Cell Bio-chem. 2019;120(12):19635-46. doi: 10.1002/jcb.29270.
Дополнительные файлы
|
1. Table 1. Distribution of patients with T1a1–T2a1N0M0 cervical cancer with relapse after surgery by the time of its development | |
Тема | ||
Тип | Прочее | |
Посмотреть
(103KB)
|
Метаданные |
|
2. Table 2. Expression of miRNA-20a in the cervical epithelium in patients with cervical cancer depending on the disease progression | |
Тема | ||
Тип | Прочее | |
Посмотреть
(181KB)
|
Метаданные |
|
3. Table 3. Expression of miRNA-21 in the cervical epithelium in patients with cervical cancer depending on the disease progression | |
Тема | ||
Тип | Прочее | |
Посмотреть
(175KB)
|
Метаданные |
|
4. Table 4. Expression of miRNA-23b in the cervical epithelium in patientsTable 4. Expression of miRNA-23b in the cervical epithelium in patients with cervical cancer depending on the disease progression with cervical cancer depending on the disease progression | |
Тема | ||
Тип | Прочее | |
Посмотреть
(180KB)
|
Метаданные |
|
5. Table 5. Results of Cox regression analysis on the effect of microRNA-20a, -21, -23b expression on relapse-free survival of cervical cancer patients | |
Тема | ||
Тип | Прочее | |
Посмотреть
(115KB)
|
Метаданные |
|
6. Fig. 1. Kaplan-Meier curve of relapse-free survival in patients with cervical cancer | |
Тема | ||
Тип | Прочее | |
Посмотреть
(99KB)
|
Метаданные |
|
7. Fig. 2. Logistic regression curve of association between the risk of recurrence in cervical cancer patients and expression of microRNA- 20а in the cervical epithelium | |
Тема | ||
Тип | Прочее | |
Посмотреть
(125KB)
|
Метаданные |
|
8. Fig. 3. Logistic regression curve of association between the risk of recurrence in cervical cancer patients and expression of microRNA-21 in the cervical epithelium | |
Тема | ||
Тип | Прочее | |
Посмотреть
(124KB)
|
Метаданные |
|
9. Fig. 4. Logistic regression curve of association between the risk of recurrence in cervical cancer patients and expression of microRNA- 23b in the cervical epithelium | |
Тема | ||
Тип | Прочее | |
Посмотреть
(119KB)
|
Метаданные |
Для цитирования:
Максимов А.Ю., Тимошкова М.Ю., Вереникина Е.В., Лукбанова Е.А., Кечерюкова М.М. Оценка профиля микроРНК в цервикальном эпителии для прогнозирования развития рецидивов рака шейки матки. Альманах клинической медицины. 2020;48(5):333-340. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2020-48-054
For citation:
Maksimov A.Yu., Timoshkova M.Yu., Verenikina E.V., Lukbanova E.A., Kecheryukova M.M. Evaluation of microRNA profile in cervical epithelium for predicting cervical cancer recurrence. Almanac of Clinical Medicine. 2020;48(5):333-340. (In Russ.) https://doi.org/10.18786/2072-0505-2020-48-054