Preview

Альманах клинической медицины

Расширенный поиск

Клинические перспективы исследования матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в сыворотке крови больных раком и доброкачественными заболеваниями эндометрия

https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-4-280-288

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Несмотря на относительно благоприятное клиническое течение и удовлетворительный прогноз, рост заболеваемости раком эндометрия, наблюдающийся в последние годы как в нашей стране, так и за рубежом, диктует необходимость разработки новых подходов к раннему выявлению, прогнозированию исхода болезни и индивидуализации выбора послеоперационного лечения. В этой связи не теряет актуальности изучение биологических маркеров, характеризующих фундаментальные свойства опухоли, такие как способность к метастазированию и инвазии, пролиферативная активность, чувствительность к эндогенным и экзогенным регуляторам. К таким маркерам относятся матриксные металлопротеиназы (ММП), разрушающие большинство компонентов внеклеточного матрикса и вовлеченные во все этапы опухолевого процесса.

Цель – сравнительное изучение содержания ММП-2, 7, 9 и их тканевых ингибиторов 1-го и 2-го типа (ТИМП-1, 2) в сыворотке крови больных раком и доброкачественными заболеваниями эндометрия и практически здоровых женщин, а также анализ взаимосвязи этих показателей с клинико-морфологическими особенностями рака и доброкачественных изменений эндометрия для оценки их потенциального диагностического и прогностического значения.

Материал и методы. Обследованы 94 больных раком эндометрия и 53 женщины с доброкачественными изменениями эндометрия (у 28 – полипы, у 25 – гиперплазия различной степени тяжести). Возраст больных раком составил 36–78 лет (медиана 60 лет), с доброкачественными новообразованиями – 20–79 лет (медиана 54 года). В группу контроля включены 77 практически здоровых женщин в возрасте 19–75 лет (медиана 46 лет). Концентрацию исследуемых белков в сыворотке крови определяли с помощью наборов реактивов для прямого иммуноферментного анализа (Quantikine, R&D Systems, США).

Результаты и обсуждение. Продемонстрировано значимое увеличение уровней ММП-7 и ТИМП-2 как при раке (медианы 5,5 и 96,9 нг/мл соответственно), так и при доброкачественных изменениях эндометрия (медианы 5,7 и 73,2 нг/мл соответственно) по сравнению с контролем (медианы 2,1 и 60,7 нг/мл). При построении ROC-кривой определен пороговый уровень ММП-7 (3,5 нг/мл) с хорошим соотношением чувствительности и специфичности выявления рака эндометрия – 88 и 87% соответственно, однако он не позволяет провести дифференциальную диагностику между доброкачественными и злокачественными поражениями эндометрия. Уровни ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1, напротив, были снижены у пациенток с заболеваниями эндометрия по сравнению с контролем в 1,2– 1,3 раза; уровни ММП-9 и ТИМП-1 были также ниже у больных раком, чем у больных полипами и гиперплазией эндометрия. Значимой взаимосвязи уровней исследованных маркеров с показателями распространенности, гистологическим строением и степенью дифференцировки рака эндометрия не обнаружено. Не выявлено также различий между содержанием маркеров в сыворотке крови пациенток с полипами и гиперплазией эндометрия различной степени тяжести.

Заключение. Исследованные ММП и ТИМП нельзя рассматривать в качестве потенциальных диагностических маркеров рака эндометрия, но они могут быть полезны для мониторинга и прогноза заболевания, а также для оценки чувствительности к таргетной терапии.

Об авторах

Е. С. Герштейн
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

д-р биол. наук, профессор, вед. науч. сотр., лаборатория клинической биохимии

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24, Российская Федерация. Тел.: +7 (499) 324 11 59



С. В. Муштенко
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Россия

аспирант, кафедра онкологии

127473, г. Москва, ул. Делегатская, 20–1, Российская Федерация



Р. Э. Кузнецов
ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы»
Россия

д-р мед. наук, руководитель отделения гинекологии

125284, г. Москва, 2-й Боткинский проезд, 5, Российская Федерация



В. Д. Ермилова
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

канд. мед. наук, вед. науч. сотр., отдел патологической анатомии опухолей человека

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24, Российская Федерация



Н. Е. Левченко
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения онкогинекологии

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24, Российская Федерация



Н. Е. Кушлинский
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

д-р мед. наук, профессор, чл.- корр. РАН, руководитель лаборатории клинической биохимии

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24, Российская Федерация



Список литературы

1. Deryugina EI, Quigley JP. Pleiotropic roles of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis: contrasting, overlapping and compensatory functions. Biochim Biophys Acta. 2010;1803(1): 103–20. doi: 10.1016/j.bbamcr.2009.09.017.

2. Wang FQ, So J, Reierstad S, Fishman DA. Matrilysin (MMP-7) promotes invasion of ovarian cancer cells by activation of progelatinase. Int J Cancer. 2005;114(1): 19–31.

3. Määttä M, Soini Y, Liakka A, Autio-Harmainen H. Localization of MT1-MMP, TIMP-1, TIMP- 2, and TIMP-3 messenger RNA in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium. Enhanced expression by endometrial adenocarcinomas is associated with low differentiation. Am J Clin Pathol. 2000;114(3): 402–11.

4. Inoue Y, Abe K, Obata K, Yoshioka T, Ohmura G, Doh K, Yamamoto K, Hoshiai H, Noda K. Immunohistochemical studies on matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and type-IV collagen in endometrial carcinoma. J Obstet Gynaecol Res. 1997;23(2): 139–45.

5. Iurlaro M, Loverro G, Vacca A, Cormio G, Ribatti D, Minischetti M, Ria R, Bruno M, Selvaggi L. Angiogenesis extent and expression of matrix metalloproteinase-2 and -9 correlate with upgrading and myometrial invasion in endometrial carcinoma. Eur J Clin Invest. 1999;29(9): 793–801.

6. Moser PL, Hefler L, Tempfer C, Neunteufel W, Kieback DG, Gitsch G. Immunohistochemical detection of matrix metalloproteinases (MMP) 1 and 2, and tissue inhibitor of metalloproteinase 2 (TIMP 2) in stage I and II endometrial cancer. Anticancer Res. 1999;19(3B):2365–7.

7. Ueno H, Yamashita K, Azumano I, Inoue M, Okada Y. Enhanced production and activation of matrix metalloproteinase-7 (matrilysin) in human endometrial carcinomas. Int J Cancer. 1999;84(5): 470–7.

8. Graesslin O, Cortez A, Fauvet R, Lorenzato M, Birembaut P, Daraï E. Metalloproteinase-2, -7 and -9 and tissue inhibitor of metalloproteinase- 1 and -2 expression in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium: a clinical-pathological correlation study. Ann Oncol. 2006;17(4): 637–45.

9. Tunuguntla R, Ripley D, Sang QX, Chegini N. Expression of matrix metalloproteinase- 26 and tissue inhibitors of metalloproteinases TIMP-3 and -4 in benign endometrium and endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2003;89(3): 453–9.

10. Erdemoglu E, Güney M, Karahan N, Mungan T. Immunohistochemical expression of MMP- 2, MMP-9 and COX-2 in Stage IA malignant polyps of the endometrium. Eur J Gynaecol Oncol. 2008;29(5): 444–9.

11. Shaco-Levy R, Sharabi S, Benharroch D, Piura B, Sion-Vardy N. Matrix metalloproteinases 2 and 9, E-cadherin, and beta-catenin expression in endometriosis, low-grade endometrial carcinoma and non-neoplastic eutopic endometrium. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008;139(2): 226–32. doi: 10.1016/j.ejogrb.2008.01.004.

12. Weigel MT, Krämer J, Schem C, Wenners A, Alkatout I, Jonat W, Maass N, Mundhenke C. Differential expression of MMP-2, MMP- 9 and PCNA in endometriosis and endometrial carcinoma. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012;160(1): 74–8. doi: 10.1016/j.ejogrb.2011.09.040.

13. Aglund K, Rauvala M, Puistola U, Angström T, Turpeenniemi-Hujanen T, Zackrisson B, Stendahl U. Gelatinases A and B (MMP-2 and MMP-9) in endometrial cancer-MMP-9 correlates to the grade and the stage. Gynecol Oncol. 2004;94(3): 699–704.

14. Honkavuori M, Talvensaari-Mattila A, Soini Y, Turpeenniemi-Hujanen T, Santala M. MMP- 2 expression associates with CA 125 and clinical course in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 2007;104(1): 217–21.

15. Honkavuori-Toivola M, Santala M, Soini Y, Turpeenniemi-Hujanen T, Talvensaari-Mattila A. Combination of strong MMP-2 and weak TIMP-2 immunostainings is a significant prognostic factor in endometrial carcinoma. Dis Markers. 2013;35(4): 261–6.

16. Talvensaari-Mattila A, Santala M, Soini Y, Turpeenniemi-Hujanen T. Prognostic value of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) expression in endometrial endometrioid adenocarcinoma. Anticancer Res. 2005;25(6B):4101–5.

17. Yuan Y, Shen N, Yang SY, Zhao L, Guan YM. Extracellular matrix metalloproteinase inducer and matrix metalloproteinase-2 overexpression is associated with loss of hormone receptor expression and poor prognosis in endometrial cancer. Oncol Lett. 2015;10(1): 342– 8.

18. Di Nezza LA, Misajon A, Zhang J, Jobling T, Quinn MA, Ostör AG, Nie G, Lopata A, Salamonsen LA. Presence of active gelatinases in endometrial carcinoma and correlation of matrix metalloproteinase expression with increasing tumor grade and invasion. Cancer. 2002;94(5): 1466–75.

19. Grybos A, Bar J. The relationships between the immunoexpression of KAI1, MMP-2, MMP-9 and steroid receptors expression in endometrial cancer. Folia Histochem Cytobiol. 2014;52(3): 187–94. doi: 10.5603/FHC.2014.0022.

20. Karahan N, Güney M, Baspinar S, Oral B, Kapucuoglu N, Mungan T. Expression of gelatinase (MMP-2 and MMP-9) and cyclooxygenase- 2 (COX-2) in endometrial carcinoma. Eur J Gynaecol Oncol. 2007;28(3): 184–8.

21. Puljiz M, Puljiz Z, Vucemilo T, Ramić S, Knezević F, Culo B, Alvir I, Tomica D, Danolić D. Prognostic significance of matrix metalloproteinases 2 and 9 in endometrial cancer. Coll Antropol. 2012;36(4): 1367–72.

22. Pilka R, Norata GD, Domanski H, Andersson C, Hansson S, Eriksson P, Casslén B. Matrix metalloproteinase-26 (matrilysin-2) expression is high in endometrial hyperplasia and decreases with loss of histological differentiation in endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2004;94(3): 661–70.

23. Obokata A, Watanabe J, Nishimura Y, Arai T, Kawaguchi M, Kuramoto H. Significance of matrix metalloproteinase-7 [correction of matrix metalloproteinase-2], -11 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 expression in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium. Anticancer Res. 2007;27(1A):95– 105.

24. Yi YC, Chou PT, Chen LY, Kuo WH, Ho ES, Han CP, Yang SF. Matrix metalloproteinase- 7 (MMP-7) polymorphism is a risk factor for endometrial cancer susceptibility. Clin Chem Lab Med. 2010;48(3): 337–44. doi: 10.1515/CCLM.2010.082.

25. Park HI, Ni J, Gerkema FE, Liu D, Belozerov VE, Sang QX. Identification and characterization of human endometase (Matrix metalloproteinase- 26) from endometrial tumor. J Biol Chem. 2000;275(27): 20540–4.

26. Adamiak A, Postawski K, Semczuk A, Rechberger T, Jakowicki JA. Prognostic value of serum MMP-2 level in uterine cancer affected women. Ginekol Pol. 2000;71(9): 1198–201.

27. Honkavuori M, Talvensaari-Mattila A, Puistola U, Turpeenniemi-Hujanen T, Santala M. High serum TIMP-1 is associated with adverse prognosis in endometrial carcinoma. Anticancer Res. 2008;28(5A):2715–9.

28. Герштейн ЕС, Кушлинский НЕ. Клинические перспективы исследования ассоциированных с опухолью протеаз и их тканевых ингибиторов у онкологических больных. Вестник Российской академии медицинских наук. 2013;(5): 16–27.


Дополнительные файлы

1. Table 1. Serum levels of matrix metalloproteinases 2, 7, 9 and their tissue inhibitors type 1 and 2 (ng/mL) in patients with endometrial cancer and benign endometrial lesions and in control group
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (135KB)    
Метаданные
2. The ROC curve for assessment of diagnostic characteristics of serum matrix metalloproteinase 7 for comparison of the endometrial cancer patients and the control group
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (59KB)    
Метаданные
3. Table 2. Serum levels of matrix metalloproteinases 2, 7, 9 and their tissue inhibitors type 1 and 2 (ng/mL) in patients with various benign endometrial lesions
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (89KB)    
Метаданные
4. Table 3. Serum levels of matrix metalloproteinases 2, 7, 9 and their tissue inhibitors type 1 and 2 (ng/mL) in patients with endometrial cancer patients depending on the main parameters of the tumor spread
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (223KB)    
Метаданные
5. Table 4. Serum levels of matrix metalloproteinases 2, 7, 9 and their tissue inhibitors type 1 and 2 (ng/mL) in patients with endometrial cancer patients depending on the differentiation grade of endometrioid cancer
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (118KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Герштейн Е.С., Муштенко С.В., Кузнецов Р.Э., Ермилова В.Д., Левченко Н.Е., Кушлинский Н.Е. Клинические перспективы исследования матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в сыворотке крови больных раком и доброкачественными заболеваниями эндометрия. Альманах клинической медицины. 2017;45(4):280-288. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-4-280-288

For citation:


Gershtein E.S., Mushtenko S.V., Kuznetsov R.E., Ermilova V.D., Levchenko N.Y., Kushlinskii N.E. Clinical prospects of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors study in blood serum of patients with endometrial cancer and benign endometrial lesions. Almanac of Clinical Medicine. 2017;45(4):280-288. (In Russ.) https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-4-280-288

Просмотров: 228


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0505 (Print)
ISSN 2587-9294 (Online)