Preview

Альманах клинической медицины

Расширенный поиск

Сравнительный анализ содержания фактора роста эндотелия сосудов, инсулиноподобного фактора роста 1 и матриксной металлопротеиназы 7 в сыворотке крови и опухоли больных раком яичников

https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-8-616-627

Полный текст:

Аннотация

Цель – провести сравнительный анализ одновременного определения фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1) и матриксной металлопротеиназы 7-го типа (ММП-7) в сыворотке крови здоровых женщин и больных раком яичников, определить связь этих маркеров с их экспрессией в первичных опухолях с учетом клинических, морфологических и биохимических характеристик заболевания и прогноза. Материал и методы. Обследовали 54 нелеченых больных раком яичников в возрасте от 23 до 74 лет (средний возраст 53,2 ± 1,9 года) в различных стадиях опухолевого процесса (по FIGO). Контрольную группу составили 120 здоровых женщин соответствующего возраста и репродуктивного статуса, у которых изучали концентрации маркеров в сыворотке крови. Выживаемость пациенток оценивали по методу Каплана – Мейера, сравнение кривых выживаемости рассчитывали с помощью Log-Rank test. Все вычисления проводили на персональном компьютере с использованием математических пакетов STATISTICA и SPSS. Результаты. Уровни VEGF в сыворотке крови больных раком яичников были статистически значимо (р < 0,0001) выше по сравнению с контролем. Наиболее информативными уровнями, разделяющими изучаемые группы, были значения сывороточного VEGF менее 350 пг/мл (медиана показателя в контроле) и более 505 пг/мл (верхняя квартиль показателя в контроле). Чувствительность теста по порогу 505 пг/мл равнялась 79,6%, специфичность 75%. Еще одним разделяющим уровнем сывороточного VEGF в группах больных раком яичников и контроля было значение маркера, полученное с помощью построения кривых ROC и равное 510 пг/мл, его диагностические характеристики составили: чувствительность 75%, специфичность 78,2%. Приемлемого разделяющего уровня сывороточного ИФР-1 в группах больных раком яичников и контроля, полученного с помощью построения кривых ROC, не найдено. Содержание ММП-7 в сыворотке крови больных раком яичников было статистически значимо (критерий Манна – Уитни, р < 0,0001) выше по сравнению с контролем. С помощью построения кривых ROC получено наилучшее соотношение чувствительности и специфичности при разделении групп больных раком яичников и контроля по уровню сывороточного ММП-7, равного 4,6 нг/мл (чувствительность 83,3%, специфичность 81%). Дисперсионный анализ не выявил связи сывороточных показателей VEGF, ИФР-1 и ММП-7 с возрастом больных раком яичников, гистологическим строением опухоли, с сопутствующими соматическими и гинекологическими заболеваниями, с уровнями СА-125. Показатели сывороточного VEGF и ИФР-1 не отражали стадию рака яичников, в отличие от ММП-7, уровни которого были статистически значимо выше при IIIc–IV стадиях. Медиана VEGF повышалась по мере снижения степени дифференцировки с 510 до 622 пг/мл (р < 0,002), а ИФР-1, наоборот, снижалась с 219 до 116 пг/мл (р < 0,0001). Обнаружена прямая корреляционная зависимость между содержанием VEGF в сыворотке крови и опухоли больных раком яичников (r = 0,65; p < 0,0001). Для ИФР-1, напротив, отмечена обратная корреляционная зависимость между уровнем маркера в сыворотке крови и опухоли больных (r = -0,68; p < 0,0001). Уровни ММП-7 в сыворотке крови и опухоли не были связаны между собой. Содержание VEGF, ИФР-1 и ММП-7 в опухоли не было связано с возрастом пациенток, репродуктивным статусом, наличием сопутствующих соматических и гинекологических заболеваний, гистологическим строением рака яичников, уровнями сывороточного СА-125. Уровни VEGF в опухоли не были связаны со стадией рака яичников, однако статистически значимые низкие значения ММП-7 обнаружены у больных с начальными Ia и Ib стадиями (2,1 нг/мг белка) по сравнению с IIIc и IV стадиями (6,1 и 4,7 нг/мг белка соответственно; р < 0,05). Подобная закономерность отмечена и для ИФР-1: установлены статистически значимые низкие значения ИФР-1 в опухоли больных с Ia–Ib стадиями (0,5 нг/мг белка) по сравнению с IIIc–IV стадиями (медиана 1,3–1,4 нг/мг белка). Выявлено значимое повышение VEGF как в сыворотке крови, так и опухоли больных раком яичников при снижении степени дифференцировки. Уровни ИФР-1 в опухоли, в отличие от сыворотки крови, статистически значимо повышались с 0,6 до 1,4 нг/мл у пациенток с низкой степенью дифференцировки рака яичников. Показатели экспрессии ММП-7 в опухоли не зависели от степени ее дифференцировки. Уровни сывороточного VEGF более 700 пг/мл, а в ткани опухоли более 590 нг/мг белка следует считать неблагоприятными факторами прогноза у больных раком яичников.

Об авторах

Я. З. Плиева
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России
Россия
соискатель, кафедра клинической биохимии и лабораторной диагностики


В. Д. Ермилова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
канд. мед. наук, вед. науч. сотр., отдел патологической анатомии опухолей человека


И. В. Терешкина
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России
Россия
канд. мед. наук, гинеколог, соискатель, кафедра клинической биохимии и лабораторной диагностики


Д. Н. Кушлинский
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
Россия
канд. мед. наук, онкогинеколог, отделение комбинированных методов лечения


В. М. Шелепова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
канд. мед. наук, вед. науч. сотр., лаборатория онкоиммунологии


Д. О. Уткин
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России
Россия
соискатель, кафедра клинической биохимии и лабораторной диагностики


С. В. Хохлова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
д-р мед. наук, ст. науч. сотр., отделение химиотерапии


Е. К. Дворова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
инженер-статистик


Ю. Г. Паяниди
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
д-р мед. наук, профессор, отделение онкогинекологии


К. И. Жорданиа
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
д-р мед. наук, профессор, отделение онкогинекологии


Список литературы

1. Герштейн ЕС, Кушлинский НЕ. Ассоциированные с опухолью протеазы и их тканевые ингибиторы. В: Кушлинский НЕ, Красильников МА, ред. Биологические маркеры опухолей: фундаментальные и клинические исследования. М.: Издательство РАМН; 2017. с. 197–230.

2. Gao H, Lan X, Li S, Xue Y. Relationships of MMP-9, E-cadherin, and VEGF expression with clinicopathological features and response to chemosensitivity in gastric cancer. Tumour Biol. 2017;39(5): 1010428317698368. doi: 10.1177/1010428317698368.

3. Liang L, Yue Z, Du W, Li Y, Tao H, Wang D, Wang R, Huang Z, He N, Xie X, Han Z, Liu N, Li Z. Molecular imaging of inducible VEGF expression and tumor progression in a breast cancer model. Cell Physiol Biochem. 2017;42(1): 407–15. doi: 10.1159/000477485.

4. Poljicanin A, Filipovic N, Vukusic Pusic T, Sol-jic V, Caric A, Saraga-Babic M, Vukojevic K. Expression pattern of RAGE and IGF-1 in the human fetal ovary and ovarian serous carcinoma. Acta Histochem. 2015;117(4–5): 468–76. doi: 10.1016/j.acthis.2015.01.004.

5. Gianuzzi X, Palma-Ardiles G, Hernandez-Fernandez W, Pasupuleti V, Hernandez AV, Perez-Lopez FR. Insulin growth factor (IGF) 1, IGF-binding proteins and ovarian cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Maturitas. 2016;94:22–9. doi: 10.1016/j.maturitas.2016.08.012.

6. Yunusova NV, Villert AB, Spirina LV, Frolova AE, Kolomiets LA, Kondakova IV. Insulin-like growth factors and their binding proteins in tumors and ascites of ovarian cancer patients: association with response to neoadjuvant chemotherapy. Asian Pac J Cancer Prev. 2016;17(12): 5315–20. doi: 10.22034/APJCP.2016.17.12.5315.

7. Кушлинский НЕ, Герштейн ЕС, Короткова ЕА, Пророков ВВ. Прогностическое значение ассоциированных с опухолью протеаз при раке толстой кишки. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012;154(9): 350–6.

8. Шадрина АС, Плиева ЯЗ, Кушлинский ДН, Морозов АА, Филипенко МЛ, Чанг ВЛ, Кушлинский НЕ. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии. Альманах клинической медицины. 2017;45(4): 266–79. doi: 10.18786/2072-0505-2017-45-4-266-279.

9. Duffy MJ, McGowan PM, Gallagher WM. Cancer invasion and metastasis: changing views. J Pathol. 2008;214(3): 283–93. doi: 10.1002/ path.2282.

10. Rasool M, Malik A, Basit Ashraf MA, Parveen G, Iqbal S, Ali I, Qazi MH, Asif M, Kamran K, Iqbal A, Iram S, Khan SU, Mustafa MZ, Zaheer A, Shaikh R, Choudhry H, Jamal MS. Evaluation of matrix metalloproteinases, cytokines and their potential role in the development of ovarian cancer. PLoS One. 2016;11(11):e0167149. doi: 10.1371/journal.pone.0167149.

11. Isaacson KJ, Martin Jensen M, Subrahmanyam NB, Ghandehari H. Matrix-metalloproteinases as targets for controlled delivery in cancer: an analysis of upregulation and expression. J Control Release. 2017;259:62–75. doi: 10.1016/j.jconrel.2017.01.034.

12. Jackson HW, Defamie V, Water-house P, Khokha R. TIMPs: versatile extracellular regulators in cancer. Nat Rev Cancer. 2017;17(1): 38–53. doi: 10.1038/nrc.2016.115.

13. Zhang Y, Chen Q. Relationship between matrix metalloproteinases and the occurrence and development of ovarian cancer. Braz J Med Biol Res. 2017;50(6):e6104. doi: 10.1590/1414-431X20176104.

14. González-Palomares B, Coronado Martín PJ, Maestro de Las Casas ML, Veganzones de Castro S, Rafael Fernández S, Vidaurreta Lázaro M, De la Orden García V, Vidart Aragon JA. Vascular endothelial growth factor (VEGF) polymorphisms and serum VEGF levels in women with epithelial ovarian cancer, benign tumors, and healthy ovaries. Int J Gynecol Cancer. 2017;27(6): 1088–95. doi: 10.1097/IGC.0000000000001006.

15. Mukherjee S, Pal M, Mukhopadhyay S, Das I, Hazra R, Ghosh S, Mondal RK, Bal R. VEGF expression to support targeted therapy in ovarian surface epithelial neoplasms. J Clin Diagn Res. 2017;11(4):EC43–6. doi: 10.7860/ JCDR/2017/24670.9737.

16. Bruchim I, Werner H. Targeting IGF-1 signaling pathways in gynecologic malignancies. Expert Opin Ther Targets. 2013;17(3): 307–20. doi: 10.1517/14728222.2013.749863.

17. Tas F, Karabulut S, Serilmez M, Ciftci R, Duranyildiz D. Clinical significance of serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and insulinlike growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) in patients with epithelial ovarian cancer. Tumour Biol. 2014;35(4): 3125–32. doi: 10.1007/ s13277-013-1405-8.

18. Higashiguchi T, Hotta T, Takifuji K, Yokoyama S, Matsuda K, Tominaga T, Oku Y, Yamaue H. Clinical impact of matrix metalloproteinase-7 mRNA expression in the invasive front and inner surface of tumor tissues in patients with colorectal cancer. Dis Colon Rectum. 2007;50(10): 1585–93. doi: 10.1007/s10350-007-9016-3.

19. Mieszało K, Ławicki S, Szmitkowski M. The utility of metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors (TIMPs) in diagnostics of gynecological malignancies. Pol Merkur Lekarski. 2016;40(237): 193–7.

20. Juchniewicz A, Kowalczuk O, Milewski R, Laudański W, Dzięgielewski P, Kozłowski M, Nikliński J. MMP-10, MMP-7, TIMP-1 and TIMP-2 mRNA expression in esophageal cancer. Acta Biochim Pol. 2017;64(2): 295–9. doi: 10.18388/ abp.2016_1408.

21. Deryugina EI, Quigley JP. Matrix metalloproteinases and tumor metastasis. Cancer Metastasis Rev. 2006;25(1): 9–34. doi: 10.1007/ s10555-006-7886-9.

22. Brokaw J, Katsaros D, Wiley A, Lu L, Su D, Sochirca O, de la Longrais IA, Mayne S, Risch H, Yu H. IGF-I in epithelial ovarian cancer and its role in disease progression. Growth Factors. 2007;25(5): 346–54. doi: 10.1080/08977190701838402.

23. Serin IS, Tanriverdi F, Yilmaz MO, Ozcelik B, Unluhizarci K. Serum insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein (IGFBP)-3, leptin concentrations and insulin resistance in benign and malignant epithelial ovarian tumors in postmenopausal women. Gynecol Endocrinol. 2008;24(3): 117–21. doi: 10.1080/09513590801895559.

24. Chen HX, Xu XX, Tan BZ, Zhang Z, Zhou XD. MicroRNA-29b inhibits angiogenesis by targeting VEGFA through the MAPK/ERK and PI3K/Akt signaling pathways in endometrial carcinoma. Cell Physiol Biochem. 2017;41(3): 933–46. doi: 10.1159/000460510.

25. Eliassen AH, Hankinson SE. Endogenous hormone levels and risk of breast, endometrial and ovarian cancers: prospective studies. Adv Exp Med Biol. 2008;630:148–65.

26. Terry KL, Tworoger SS, Gates MA, Cramer DW, Hankinson SE. Common genetic variation in IGF1, IGFBP1 and IGFBP3 and ovarian cancer risk. Carcinogenesis. 2009;30(12): 2042–6. doi: 10.1093/carcin/bgp257.

27. Ose J, Schock H, Poole EM, Lehtinen M, Visvanathan K, Helzlsouer K, Buring JE, Lee IM, Tjønneland A, Boutron-Ruault MC, Trichopoulou A, Mattiello A, Onland-Moret NC, Weiderpass E, Sánchez MJ, Idahl A, Travis RC, Rinaldi S, Merritt MA, Wentzensen N, Tworoger SS, Kaaks R, Fortner RT. Pre-diagnosis insulin-like growth factor-I and risk of epithelial invasive ovarian cancer by histological subtypes: a collaborative re-analysis from the Ovarian Cancer Cohort Consortium. Cancer Causes Control. 2017;28(5): 429–35. doi: 10.1007/s10552-017-0852-8.

28. Eckstein N, Servan K, Hildebrandt B, Pölitz A, von Jonquières G, Wolf-Kümmeth S, Napierski I, Hamacher A, Kassack MU, Budczies J, Beier M, Dietel M, Royer-Pokora B, Denkert C, Royer HD. Hyperactivation of the insulin-like growth factor receptor I signaling pathway is an essential event for cisplatin resistance of ovarian cancer cells. Cancer Res. 2009;69(7): 2996–3003. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3153.

29. Macedo F, Ladeira K, Longatto-Filho A, Martins SF. Gastric cancer and angiogenesis: is VEGF a useful biomarker to assess progression and remission? J Gastric Cancer. 2017;17(1): 1–10. doi: 10.5230/jgc.2017.17.e1.

30. Koti M, Gooding RJ, Nuin P, Haslehurst A, Crane C, Weberpals J, Childs T, Bryson P, Dharsee M, Evans K, Feilotter HE, Park PC, Squire JA. Identification of the IGF1/PI3K/NF κB/ERK gene signalling networks associated with chemotherapy resistance and treatment response in high-grade serous epithelial ovarian cancer. BMC Cancer. 2013;13:549. doi: 10.1186/1471-2407-13-549.

31. Bueno MJ, Mouron S, Quintela-Fandino M. Personalising and targeting antiangiogenic resistance: a complex and multifactorial approach. Br J Cancer. 2017;116(9): 1119–25. doi: 10.1038/ bjc.2017.69.

32. Chase DM, Chaplin DJ, Monk BJ. The development and use of vascular targeted therapy in ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2017;145(2): 393–406. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.01.031.

33. Roskoski R Jr. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptor inhibitors in the treatment of renal cell carcinomas. Pharmacol Res. 2017;120:116–32. doi: 10.1016/j. phrs.2017.03.010.


Дополнительные файлы

1. Table 1. Serum and tumor VEGF, IGF1, MMP7 levels in the patients with ovarian cancer and in health female controls
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (216KB)    
Метаданные
2. Table 2. Serum MMP7 levels in the patients with various stages of ovarian cancer
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (117KB)    
Метаданные
3. Table 3. Serum VEGF levels in the patients with ovarian cancer with various tumor differentiation
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (94KB)    
Метаданные
4. Table 4. Serum IGF1 levels in the patients with ovarian cancer with various tumor differentiation
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (97KB)    
Метаданные
5. Table 5. Tumor MMP7 levels in the patients with various stages of ovarian cancer
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (120KB)    
Метаданные
6. Table 6. Tumor IFG1 levels in the patients with various stages of ovarian cancer
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (116KB)    
Метаданные
7. Table 7. Tumor VEGF levels in the patients with various differentiation grade of ovarian cancer
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (101KB)    
Метаданные
8. Table 8. Tumor IGF1 levels in the patients with various differentiation grade of ovarian cancer
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (98KB)    
Метаданные
9. Table 9. Overall survival of patients with ovarian cancer depending on their basal serum VEGF levels
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (119KB)    
Метаданные
10. Table 10. Overall survival of patients with ovarian cancer depending on a threshold serum VEGF level of 700 pg/mL
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (96KB)    
Метаданные
11. Table 11. Overall survival of patients with ovarian cancer depending on tumor VEGF levels
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (117KB)    
Метаданные
12. Table 12. Overall survival of patients with ovarian cancer depending on tissue VEGF levels < or ≥ 590 ng/mg of protein
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (98KB)    
Метаданные
13. Fig. 1. Overall survival of patients with ovarian cancer depending on serum VEGF levels
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (126KB)    
Метаданные
14. Fig. 2. Overall survival of patients with ovarian cancer depending on a threshold serum VEGF level of 700 pg/mL
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (120KB)    
Метаданные
15. Fig. 3. Overall survival of ovarian cancer patients depending on tumor VEGF levels of < and ≥ 590 ng/mg of protein
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (124KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Плиева Я.З., Ермилова В.Д., Терешкина И.В., Кушлинский Д.Н., Шелепова В.М., Уткин Д.О., Хохлова С.В., Дворова Е.К., Паяниди Ю.Г., Жорданиа К.И. Сравнительный анализ содержания фактора роста эндотелия сосудов, инсулиноподобного фактора роста 1 и матриксной металлопротеиназы 7 в сыворотке крови и опухоли больных раком яичников. Альманах клинической медицины. 2017;45(8):616-627. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-8-616-627

For citation:


Plieva Y.Z., Ermilova V.D., Tereshkina I.V., Kushlinskiy D.N., Shelepova V.M., Utkin D.O., Khokhlova S.V., Dvorova E.K., Payanidi Y.G., Zhordania K.I. Comparative analysis of serum and tumor vascular endothelial growth factor, insulin-like growth factor 1, matrix metalloproteinase 7 levels in patients with ovarian cancer. Almanac of Clinical Medicine. 2017;45(8):616-627. (In Russ.) https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-8-616-627

Просмотров: 283


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0505 (Print)
ISSN 2587-9294 (Online)