Preview

Альманах клинической медицины

Расширенный поиск

Современные подходы к морфологической диагностике нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы и прогнозированию их клинического течения на основе анализа собственной базы данных

https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-4-298-313

Полный текст:

Аннотация

Цель – комплексный клинико-морфологический анализ спектра нейроэндокринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ) согласно новой классификации Всемирной организации здравоохранения (2017): состав пациентов, гормональный статус, морфологические критерии злокачественности, экспрессия рецепторов к соматостатину 2 (ССР 2) и 5-го типов (ССР 5), выбор тканеспецифических маркеров для дифференциальной диагностики первичной локализации НЭО в ПЖ по метастазам без известного первичного очага.

Материал и методы. Материалом исследования послужили 472 образца ткани НЭО ПЖ от пациентов. Морфологический анализ включал гистологический и иммуногистохимический методы исследования со спектром антител к хромогранину А, синаптофизину, CD56, инсулину, глюкагону, соматостатину, гастрину, кальцитонину, адренокортикотропному гормону (АКТГ), серотонину, панкреатическому полипептиду, цитокератинам (ЦК) широкого спектра, ЦК 7 и 19, p53, Ki-67, ССР 2 и ССР 5, PDX-1, Isl-1, NESP55.

Результаты. НЭО ПЖ встречались у женщин в 2,3 раза чаще, чем у мужчин (2,3:1). Были верифицированы 299 (63,3%) инсулином, 134 (28,4%) нефункционирующих НЭО, 28 (5,9%) гастрином и 1,8% редких опухолей (соматостатином, «кальцитонином» и АКТГ-продуцирующих). Метастазы были выявлены в 16,5% случаев. Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа был подтвержден у 11,9% пациентов с НЭО ПЖ, а у пациентов в возрасте до 30 лет – в 30,8% случаев. Множественные опухоли (от 2 до 10) у 32 пациентов были на момент установления диагноза или возникали через 7–18 лет после операции. ЦК19-позитивными были 28,3% опухолей, из них 54,4% с метастазами. Реже всего (в 5,7% случаев) метастазы были при инсулиномах, из них 41,2% были ЦК19-позитивными. Метастазы в гастриномах, «кальцитониномах», АКТГ-продуцирующих опухолях, соматостатиномах встречались в 70,4, 66,7, 100 и 100% случаев, ЦК19-позитивными были 85,2, 66,7, 66,7 и 100% опухолей соответственно. Экспрессия ССР 2 наблюдалась во всех гастриномах и «кальцитониномах», в 90,5% «глюкагоном», 85,7% «пипом», 66,7% соматостатином; экспрессия ССР 5 отмечена значительно реже. PDX-1-позитивными были 86,3% исследованных опухолей, все (100%) соматостатиномы, 97,4% инсулином, 92,3% гастрином, 83,3% «пипом», 80% нефункционирующих НЭО, PDX-1негативными – все (100%) «кальцитониномы» и 57,1% нефункционирующих «глюкагоном». Isl-1 и NESP-55-позитивными были 83,3 и 90,9% НЭО ПЖ.

Заключение. Комплексное морфологическое и иммуногистохимическое исследование НЭО ПЖ позволяет правильно поставить диагноз, оценить прогноз и выбрать наиболее эффективное лечение. Злокачественный потенциал НЭО ПЖ зависит от иммунофенотипа клеток, он выше при ко-экспрессии маркеров нейроэндокринной и протоковой дифференцировки (ЦК19) и при продукции эктопических гормонов.

Об авторах

Л. Е. Гуревич
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Россия

Гуревич Лариса Евсеевна – доктор биологических наук, профессор, главный научный сотрудник патологоанатомического отделения

 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2



И. А. Казанцева
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Россия

Казанцева Ирина Александровна – доктор медицинских наук, профессор, руководитель патологоанатомического отделения

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2



Список литературы

1. Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares JE, Abdalla EK, Fleming JB, Vauthey JN, Rashid A, Evans DB. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008;26(18): 3063–72. doi: 10.1200/JCO.2007.15.4377.

2. Dasari A, Shen C, Halperin D, Zhao B, Zhou S, Xu Y, Shih T, Yao JC. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10): 1335–42. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0589.

3. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, editors. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the digestive system. In: World Health Organization classification of tumours. 4th edition. Vol. 3. Lyon: IARC Press; 2010. 417 p.

4. Lloyd RV, Osamura RY, Kloppel G, Rosai J, editors. World Health Organization classification of tumours of endocrine organs. In: World Health Organization classification of tumours. 4th edition. Vol. 10. Lyon: IARC Press; 2017. 355 p.

5. Nasir A, Coppola D, editors. Neuroendocrine tumors: review of pathology, molecular and therapeutic advances. New York: Springer-Verlag; 2016. 543 p. doi: 10.1007/978-1-49393426-3.

6. Tang LH, Basturk O, Sue JJ, Klimstra DS. A practical approach to the classification of WHO Grade 3 (G3) well-differentiated neuroendocrine tumor (WD-NET) and poorly differentiated neuroendocrine carcinoma (PD-NEC) of the pancreas. Am J Surg Pathol. 2016;40(9): 1192– 202. doi: 10.1097/PAS.0000000000000662.

7. Konukiewitz B, Schlitter AM, Jesinghaus M, Pfister D, Steiger K, Segler A, Agaimy A, Sipos B, Zamboni G, Weichert W, Esposito I, Pfarr N, Kloppel G. Somatostatin receptor expression related to TP53 and RB1 alterations in pancreatic and extrapancreatic neuroendocrine neoplasms with a Ki67-index above 20. Mod Pathol. 2017;30(4): 587–98. doi: 10.1038/modpathol.2016.217.

8. Basturk O, Yang Z, Tang LH, Hruban RH, Adsay V, McCall CM, Krasinskas AM, Jang KT, Frankel WL, Balci S, Sigel C, Klimstra DS. The high-grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category is morphologically and biologically heterogenous and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms. Am J Surg Pathol. 2015;39(5): 683– 90. doi: 10.1097/PAS.0000000000000408.

9. de Wilde RF, Heaphy CM, Maitra A, Meeker AK, Edil BH, Wolfgang CL, Ellison TA, Schulick RD, Molenaar IQ, Valk GD, Vriens MR, Borel Rinkes IH, Offerhaus GJ, Hruban RH, Matsukuma KE. Loss of ATRX or DAXX expression and concomitant acquisition of the alternative lengthening of telomeres phenotype are late events in a small subset of MEN-1 syndrome pancreatic neuroendocrine tumors. Mod Pathol. 2012;25(7): 1033–9. doi: 10.1038/modpathol.2012.53.

10. Volante M, Brizzi MP, Faggiano A, La Rosa S, Rapa I, Ferrero A, Mansueto G, Righi L, Garancini S, Capella C, De Rosa G, Dogliotti L, Colao A, Papotti M. Somatostatin receptor type 2A immunohistochemistry in neuroendocrine tumors: a proposal of scoring system correlated with somatostatin receptor scintigraphy. Mod Pathol. 2007;20(11): 1172–82. doi: 10.1038/modpathol.3800954.

11. Гуревич ЛЕ, Казанцева ИА, Калинин АП, Егоров АВ, Богатырев ОП, Бородатая ЕВ, Бритвин ТА, Лобаков АП, Кубышкин ВА, Кочатков АВ, Майстренко НА, Басос СФ, Евменова ТД. Морфологические критерии злокачественности нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (30-летний опыт). Анналы хирургии. 2007;(3): 41–6.

12. Gurevich L, Kazantseva I, Isakov VA, Korsakova N, Egorov A, Kubishkin V, Bulgakov G. The analysis of immunophenotype of gastrin-producing tumors of the pancreas and gastrointestinal tract. Cancer. 2003;98(9): 1967–76. doi: 10.1002/cncr.11739.

13. Гуревич ЛЕ, Корсакова НА, Воронкова ИА, Ашевская ВЕ, Титов АГ, Когония ЛМ, Егоров АВ, Бритвин ТА, Васильев ИА. Иммуногистохимическое определение экспрессии рецепторов к соматостатину 1, 2А, 3 и 5-го типов в нейроэндокринных опухолях различной локализации и степени злокачественности. Альманах клинической медицины. 2016;44(4): 378–90. doi: 10.18786/2072-0505-2016-44-4-378-390.

14. O'Toole D, Salazar R, Falconi M, Kaltsas G, Couvelard A, de Herder WW, Hyrdel R, Nikou G, Krenning E, Vullierme MP, Caplin M, Jensen R, Eriksson B; Frascati Consensus Conference; European Neuroendocrine Tumor Society. Rare functioning pancreatic endocrine tumors. Neuroendocrinology. 2006;84(3): 189–95. doi: 10.1159/000098011.

15. Kim JY, Kim MS, Kim KS, Song KB, Lee SH, Hwang DW, Kim KP, Kim HJ, Yu E, Kim SC, Jang HJ, Hong SM. Clinicopathologic and prognostic significance of multiple hormone expression in pancreatic neuroendocrine tumors. Am J Surg Pathol. 2015;39(5): 592–601. doi: 10.1097/PAS.0000000000000383.

16. Brenner B, Shah MA, Gonen M, Klimstra DS, Shia J, Kelsen DP. Small-cell carcinoma of the gastrointestinal tract: a retrospective study of 64 cases. Br J Cancer. 2004;90(9): 1720–6. doi: 10.1038/sj.bjc.6601758.

17. Yachida S, Vakiani E, White CM, Zhong Y, Saunders T, Morgan R, de Wilde RF, Maitra A, Hicks J, Demarzo AM, Shi C, Sharma R, Laheru D, Edil BH, Wolfgang CL, Schulick RD, Hruban RH, Tang LH, Klimstra DS, Iacobuzio-Donahue CA. Small cell and large cell neuroendocrine carcinomas of the pancreas are genetically similar and distinct from well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors. Am J Surg Pathol. 2012;36(2): 173–84. doi: 10.1097/PAS.0b013e3182417d36.

18. Bouwens L. Cytokeratins and cell differentiation in the pancreas. J Pathol. 1998;184(3): 234–9. doi: 10.1002/(SICI)1096-9896(199803)184:3<234::AIDPATH28> 3.0.CO;2-D.

19. Teitelman G, Alpert S, Polak JM, Martinez A, Hanahan D. Precursor cells of mouse endocrine pancreas coexpress insulin, glucagon and the neuronal proteins tyrosine hydroxylase and neuropeptide Y, but not pancreatic polypeptide. Development. 1993;118(4): 1031–9.

20. Jain R, Fischer S, Serra S, Chetty R. The use of Cytokeratin 19 (CK19) immunohistochemistry in lesions of the pancreas, gastrointestinal tract, and liver. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2010;18(1): 9–15. doi: 10.1097/PAI.0b013e3181ad36ea.

21. Bellizzi AM. Assigning site of origin in metastatic neuroendocrine neoplasms: a clinically significant application of diagnostic immunohistochemistry. Adv Anat Pathol. 2013;20(5): 285–314. doi: 10.1097/PAP.0b013e3182a2dc67.

22. Koo J, Mertens RB, Mirocha JM, Wang HL, Dhall D. Value of Islet 1 and PAX8 in identifying metastatic neuroendocrine tumors of pancreatic origin. Mod Pathol. 2012;25(6): 893–901. doi: 10.1038/modpathol.2012.34.

23. Yang Z, Klimstra DS, Hruban RH, Tang LH. Immunohistochemical characterization of the origins of metastatic well-differentiated neuroendocrine tumors to the liver. Am J Surg Pathol. 2017;41(7): 915–22. doi: 10.1097/PAS.0000000000000876.

24. Schmitt AM, Riniker F, Anlauf M, Schmid S, Soltermann A, Moch H, Heitz PU, Kloppel G, Komminoth P, Perren A. Islet 1 (Isl1) expression is a reliable marker for pancreatic endocrine tumors and their metastases. Am J Surg Pathol. 2008;32(3): 420–5. doi: 10.1097/PAS.0b013e318158a397.

25. Hermann G, Konukiewitz B, Schmitt A, Perren A, Kloppel G. Hormonally defined pancreatic and duodenal neuroendocrine tumors differ in their transcription factor signatures: expression of ISL1, PDX1, NGN3, and CDX2. Virchows Arch. 2011;459(2): 147–54. doi: 10.1007/s00428-011-1118-6.

26. Agaimy A, Erlenbach-Wunsch K, Konukiewitz B, Schmitt AM, Rieker RJ, Vieth M, Kiesewetter F, Hartmann A, Zamboni G, Perren A, Kloppel G. ISL1 expression is not restricted to pancreatic well-differentiated neuroendocrine neoplasms, but is also commonly found in well and poorly differentiated neuroendocrine neoplasms of extrapancreatic origin. Mod Pathol. 2013;26(7): 995–1003. doi: 10.1038/modpathol.2013.40.

27. Tseng IC, Yeh MM, Yang CY, Jeng YM. NKX6-1 Is a Novel Immunohistochemical Marker for Pancreatic and Duodenal Neuroendocrine Tumors. Am J Surg Pathol. 2015;39(6): 850–7. doi: 10.1097/PAS.0000000000000435.

28. Srivastava A, Padilla O, Fischer-Colbrie R, Tischler AS, Dayal Y. Neuroendocrine secretory protein-55 (NESP-55) expression discriminates pancreatic endocrine tumors and pheochromocytomas from gastrointestinal and pulmonary carcinoids. Am J Surg Pathol. 2004;28(10): 1371–8.

29. Ma J, Chen M, Wang J, Xia HH, Zhu S, Liang Y, Gu Q, Qiao L, Dai Y, Zou B, Li Z, Zhang Y, Lan H, Wong BC. Pancreatic duodenal homeobox1 (PDX1) functions as a tumor suppressor in gastric cancer. Carcinogenesis. 2008;29(7): 1327–33. doi: 10.1093/carcin/bgn112.


Дополнительные файлы

1. Fig. 1. High differentiated neuroendocrine tumor Grade 3. Low differentiated small cell neuroendocrine carcinoma Grade 3. Mixed neuroendocrine/ non-neuroendocrine tumor (MiNEN)
Тема
Тип Прочее
Метаданные
2. Fig. 2. Marker expression in the pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs) of various types
Тема
Тип Прочее
Метаданные
3. Table 1. Criteria for the categorization of pancreatic neuroendocrine tumors into the high differentiated and low differentiated Grade 3 categories
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (132KB)    
Метаданные
4. Table 2. Characteristics of the pancreatic neuroendocrine tumor spectrum in patients of various age groups, without any hereditary syndromes or with multiple endocrine neoplasia syndrome type 1
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (218KB)    
Метаданные
5. Table 3. Cytokeratin 19 expression in various types of pancreatic neuroendocrine tumors
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (179KB)    
Метаданные
6. Table 4. Cytokeratin 19 expression in pancreatic neuroendocrine tumors of various Grades
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (144KB)    
Метаданные
7. Table 5. Somatostatin receptor types 2 and 5 expression in pancreatic neuroendocrine cells
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (158KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Гуревич Л.Е., Казанцева И.А. Современные подходы к морфологической диагностике нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы и прогнозированию их клинического течения на основе анализа собственной базы данных. Альманах клинической медицины. 2018;46(4):298-313. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-4-298-313

For citation:


Gurevich L.E., Kazantseva I.A. Current approaches to the morphological diagnosis of pancreatic neuroendocrine tumors and prediction of their clinical course based on the analysis of our own database. Almanac of Clinical Medicine. 2018;46(4):298-313. (In Russ.) https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-4-298-313

Просмотров: 119


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0505 (Print)
ISSN 2587-9294 (Online)