Preview

Альманах клинической медицины

Расширенный поиск

Иммуноферментное исследование матриксных металлопротеиназ 2, 7, 9 и их тканевого ингибитора 2-го типа в опухолях больных раком желудка: клинико-морфологические корреляции

https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-4-323-329

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. В последние 10 лет заболеваемость раком желудка значительно снизилась. Тем не менее это все еще одно из самых распространенных злокачественных новообразований в России и в мире, и проблемы ранней диагностики, прогноза и индивидуализации тактики лечения по-прежнему актуальны. Большое внимание уделяется изучению молекулярно-биологических особенностей опухоли, а также созданию на их основе многофакторных систем прогноза рака желудка. Среди потенциальных биологических маркеров опухолей важное место занимают матриксные металлопротеиназы (ММП), вовлеченные во все этапы опухолевого процесса, в первую очередь в регуляцию инвазии и метастазирования.

Цель – сравнительная количественная оценка содержания некоторых представителей семейства ММП (ММП-2, 7 и 9) и одного из их тканевых ингибиторов (ТИМП-2) в опухолях и окружающей гистологически неизмененной ткани больных раком желудка; анализ взаимосвязи этих показателей с основными клинико-морфологическими особенностями и прогнозом заболевания.

Материал и методы. В исследование включены 66 первичных больных раком желудка (32 мужчины и 34 женщины) в возрасте от 24 до 82 лет (медиана 61 год). Стадия I диагностирована у 22, II – у 11, III – у 28, IV – у 5 пациентов. Содержание исследуемых белков определяли в экстрактах опухолей и участков гистологически неизмененной слизистой оболочки желудка с помощью стандартных наборов для прямого иммуноферментного анализа (Quantikine®, R&D Systems, США).

Результаты и обсуждение. Содержание ММП-2, 7 и 9 в опухолях статистически значимо повышено по сравнению с окружающей гистологически неизмененной слизистой оболочкой у 80, 70 и 72% больных раком желудка, а увеличение уровня ТИМП-2, наблюдаемое в 61% опухолей, не достигает уровня статистической значимости. Содержание ММП-2 и ТИМП-2 в опухоли статистически значимо возрастает с увеличением индекса T – размера и распространенности первичной опухоли (p < 0,01 и p < 0,05 соответственно). Уровень ММП-2 в опухолевой ткани также возрастает с увеличением индекса N (вовлеченности регионарных лимфатических узлов; p < 0,01) и выше у больных с отдаленными метастазами, чем у пациентов без метастазов (p < 0,05). Содержание ММП-9 и ММП-7 в ткани рака желудка не зависит от показателей распространенности процесса. Пациенты прослежены на протяжении от 1 до 85 месяцев (медиана 18,3 месяца). По данным однофакторного анализа, высокое (более 32,6 нг/мг белка) содержание ММП-2 и низкое (менее 1,1 нг/мг белка) содержание ММП-7 в ткани рака желудка – статистически значимые факторы неблагоприятного прогноза общей выживаемости. Повышенный уровень ТИМП-2 незначительно ухудшает прогноз общей выживаемости (p > 0,05), а уровень ММП-9 на него не влияет. По данным многофакторного регрессионного анализа, независимыми факторами прогноза оказались только индекс T (p = 0,0034) и уровень ММП-7 в опухолевой ткани (p = 0,026).

Заключение. У большинства обследованных больных раком желудка выявлено статистически значимое увеличение уровня экспрессии трех представителей семейства ММП – желатиназ (ММП-2 и ММП-9) и матрилизина (ММП-7) в опухолях по сравнению с окружающей гистологически неизмененной тканью. При этом только уровень ММП-2 связан с распространенностью процесса, возрастая с увеличением индексов системы TNM. Высокое содержание ММП-2 и низкое – ММП-7 в ткани рака желудка являются статистически значимыми факторами неблагоприятного прогноза общей выживаемости пациентов по данным однофакторного анализа, но только уровень ММП-7 сохраняет независимое прогностическое значение по данным многофакторного анализа.

Об авторах

Е. С. Герштейн
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Герштейн Елена Сергеевна – доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической биохимии

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



А. А. Иванников
ФГБОУ ВО «Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина»
Россия

Иванников Андрей Андреевич – хирург-онколог, ассистент кафедры анатомии, оперативной хирургии и онкологии

392000, г. Тамбов, ул. Интернациональная, 33



В. Л. Чанг
ФГБОУ ВО «Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина»
Россия

Чанг Виктор Луисович – ассистент кафедры анатомии, оперативной хирургии и онкологии

392000, г. Тамбов, ул. Интернациональная, 33



Н. А. Огнерубов
ФГБОУ ВО «Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина»
Россия

Огнерубов Николай Алексеевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анатомии, оперативной хирургии и онкологии

392000, г. Тамбов, ул. Интернациональная, 33



М. М. Давыдов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Давыдов Михаил Михайлович – доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН, заведующий отделением торакальной онкологии 

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



И. С. Стилиди
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Стилиди Иван Сократович – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий хирургическим отделением абдоминальной онкологии, директор 

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



Н. Е. Кушлинский
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Кушлинский Николай Евгеньевич – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией клинической биохимии 

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24




Список литературы

1. Wu W, Yong WW, Chung MC. A simple biomarker scoring matrix for early gastric cancer detection. Proteomics. 2016;16(22): 2921–30. doi: 10.1002/pmic.201600194.

2. Герштейн ЕС, Кушлинский НЕ. Клинические перспективы исследования ассоциированных с опухолью протеаз и их тканевых ингибиторов у онкологических больных. Вестник Российской академии медицинских наук. 2013;68(5): 16–27. doi: 10.15690/vramn.v68i5.659.

3. Deryugina EI, Quigley JP. Pleiotropic roles of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis: contrasting, overlapping and compensatory functions. Biochim Biophys Acta. 2010;1803(1): 103–20. doi: 10.1016/j.bbamcr.2009.09.017.

4. Ramnath N, Creaven PJ. Matrix metalloproteinase inhibitors. Curr Oncol Rep. 2004;6(2): 96–102. doi: 10.1007/s11912-004-0020-7.

5. Sounni NE, Janssen M, Foidart JM, Noel A. Membrane type-1 matrix metalloproteinase and TIMP-2 in tumor angiogenesis. Matrix Biol. 2003;22(1): 55–61. doi: 10.1016/S0945053X(03)00003-9.

6. Westermarck J, Kahari VM. Regulation of matrix metalloproteinase expression in tumor invasion. FASEB J. 1999;13(8): 781–92. doi: 10.1096/fasebj.13.8.781.

7. Chen J, Chen LJ, Zhou HC, Yang RB, Lu Y, Xia YL, Wu W, Hu LW. Prognostic value of matrix metalloproteinase9 in gastric cancer: a meta-analysis. Hepatogastroenterology. 2014;61(130): 518–24.

8. Sampieri CL, Leon-Cordoba K, Remes-Troche JM. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in gastric cancer as molecular markers. J Cancer Res Ther. 2013;9(3): 356–63. doi: 10.4103/0973-1482.119302.

9. Shen W, Xi H, Wei B, Chen L. The prognostic role of matrix metalloproteinase 2 in gastric cancer: a systematic review with meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(6): 1003–9. doi: 10.1007/s00432-014-1630-6.

10. Soleyman-Jahi S, Nedjat S, Abdirad A, Hoorshad N, Heidari R, Zendehdel K. Prognostic significance of matrix metalloproteinase-7 in gastric cancer survival: a meta-analysis. PLoS One. 2015;10(4):e0122316. doi: 10.1371/journal.pone.0122316.

11. Zhang QW, Liu L, Chen R, Wei YQ, Li P, Shi HS, Zhao YW. Matrix metalloproteinase-9 as a prognostic factor in gastric cancer: a metaanalysis. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(6): 2903–8. doi: 10.7314/APJCP.2012.13.6.2903.

12. Герштейн ЕС, Короткова ЕА, Щербаков АМ, Пророков ВВ, Головков ДА, Кушлинский НЕ. Матриксные металлопротеиназы 7 и 9 и их тканевые ингибиторы 1 и 4 типа в опухолях и плазме крови больных раком толстой кишки. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007;143(4): 438–41.

13. Kubben FJ, Sier CF, van Duijn W, Griffioen G, Hanemaaijer R, van de Velde CJ, van Krieken JH, Lamers CB, Verspaget HW. Matrix metalloproteinase2 is a consistent prognostic factor in gastric cancer. Br J Cancer. 2006;94(7): 1035–40. doi: 10.1038/sj.bjc.6603041.

14. Mrena J, Wiksten JP, Nordling S, Kokkola A, Ristimaki A, Haglund C. MMP-2 but not MMP-9 associated with COX-2 and survival in gastric cancer. J Clin Pathol. 2006;59(6): 618–23. doi: 10.1136/jcp.2005.033761.

15. de Mingo M, Moran A, Sanchez-Pernaute A, Iniesta P, Diez-Valladares L, Perez-Aguirre E, de Juan C, Garcia-Aranda C, Diaz-Lopez A, Garcia-Botella A, Martin-Antona E, Benito M, Torres A, Balibrea JL. Expression of MMP-9 and TIMP-1 as prognostic markers in gastric carcinoma. Hepatogastroenterology. 2007;54(73): 315–9.

16. Kubben FJ, Sier CF, Hawinkels LJ, Tschesche H, van Duijn W, Zuidwijk K, van der Reijden JJ, Hanemaaijer R, Griffioen G, Lamers CB, Verspaget HW. Clinical evidence for a protective role of lipocalin-2 against MMP-9 autodegradation and the impact for gastric cancer. Eur J Cancer. 2007;43(12): 1869–76. doi: 10.1016/j.ejca.2007.05.013.


Дополнительные файлы

1. Fig. 1. Overall survival of the gastric cancer patients depending on the matrix metalloproteinase 2 tumor levels (p < 0.01)
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (104KB)    
Метаданные
2. Fig. 2. Overall survival of the gastric cancer patients depending on the tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 2 tumor levels (p = 0.035)
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (103KB)    
Метаданные
3. Fig. 3. Overall survival of the gastric cancer patients depending on the matrix metalloproteinase 7 tumor levels (p < 0.05)
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (100KB)    
Метаданные
4. Table 1. MMP-2, 7, and 9 and TIMP-2 levels in the tumors and in the histologically unchanged mucosa of the gastric cancer patients
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (144KB)    
Метаданные
5. Table 2. MMP-2, 7, and 9 and TIMP-2 levels in the tumors of the gastric cancer patients depending on the TNM system indices
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (257KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Герштейн Е.С., Иванников А.А., Чанг В.Л., Огнерубов Н.А., Давыдов М.М., Стилиди И.С., Кушлинский Н.Е. Иммуноферментное исследование матриксных металлопротеиназ 2, 7, 9 и их тканевого ингибитора 2-го типа в опухолях больных раком желудка: клинико-морфологические корреляции. Альманах клинической медицины. 2018;46(4):323-329. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-4-323-329

For citation:


Gershtein E.S., Ivannikov A.A., Chang V.L., Ognerubov N.A., Davydov М.M., Stilidi I.S., Kushlinskii N.E. ELISA study of matrix metalloproteinases 2, 7, 9 and their type 2 tissue inhibitor in the tumors of gastric cancer patients: clinical and pathologic correlations. Almanac of Clinical Medicine. 2018;46(4):323-329. (In Russ.) https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-4-323-329

Просмотров: 130


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0505 (Print)
ISSN 2587-9294 (Online)