Preview

Альманах клинической медицины

Расширенный поиск

Растворимые формы рецептора контрольной точки иммунитета PD-1 и его лиганда PD-L1 в плазме крови больных новообразованиями яичников

https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-7-690-698

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Рак яичников – одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний, лидирующее по числу смертельных случаев среди новообразований женских половых органов. В современные схемы лечения рака яичников, наряду с активным хирургическим вмешательством, входят различные схемы химиотерапии, которые во многих случаях оказываются весьма эффективными, но процент рецидивов и смертность все еще остаются высокими. В последние годы значительный интерес вызывает возможность иммунотерапевтического воздействия на рак яичников, обусловленная открытием сигнального пути так называемых контрольных точек иммунитета – PD-1/PD-L, контролирующего в физиологических условиях выраженность и длительность аутоиммунного ответа. В качестве предикторов эффективности анти-PD-1/PD-L-терапии активно изучают экспрессию PD-1 и/или PD-L1 в опухолях, однако этот подход имеет ряд ограничений и проблем, в решении которых может помочь исследование растворимых форм PD-1 (sPD-1) и его лиганда (sPD-L1) в сыворотке или плазме крови.

Цель – сравнительная оценка содержания sPD-1 и sPD-L1 в плазме крови практически здоровых женщин, больных раком, пограничными и доброкачественными опухолями яичников, а также анализ взаимосвязи уровня этих маркеров с основными клинико-морфологическими особенностями рака яичников.

Материал и методы. Обследовано 62 больных новообразованиями яичников в возрасте от 32 до 77 лет (медиана – 56,5 года). У 15 пациенток выявлены доброкачественные опухоли, у 9 – пограничные и у 38 – рак яичников. Группа контроля включала 17 практически здоровых женщин в возрасте от 24 до 67 лет (медиана – 49 лет). Концентрацию исследуемых белков в плазме крови определяли с помощью наборов реактивов для прямого иммуноферментного анализа (Afmetrix, eBioscience, США).

Результаты. Уровни sPD-L1 и sPD-1 в плазме крови больных раком яичников (медианы 41,3 и 48,0 пг/мл соответственно) не отличались от показателей группы контроля (49,5 и 43,8 пг/мл соответственно). Уровень sPD-L1 у пациенток с доброкачественными опухолями (медиана 22,2 пг/мл) был ниже, чем в контроле (p < 0,01). Наиболее низкий уровень sPD-1 обнаружен в плазме крови пациенток с пограничными новообразованиями яичников, при этом различие с группой больных раком было статистически значимым (p < 0,05). Корреляции между уровнями sPD-L1 и sPD-1 в плазме крови ни в одной из обследованных групп не обнаружено. Уровень sPD-L1 возрастал с увеличением стадии заболевания (R = 0,44; p < 0,01). Наиболее значимое увеличение происходило на самой распространенной IIIC стадии (p < 0,05 по сравнению со всеми более ранними стадиями). Уровень sPD-L1 был также статистически значимо выше у пациенток с асцитом, чем у больных без асцита. Концентрация sPD-1 в плазме крови не зависела от показателей распространенности рака яичников, однако по медиане была в 1,3– 1,44 раза ниже при I стадии, чем при II–III, снижалась при опухолях размером более 10 см (по данным ультразвукового исследования) и у пациенток с асцитом. Статистически значимой взаимосвязи уровней маркеров с гистологическим строением и степенью дифференцировки рака яичников не обнаружено.

Заключение. Уровень sPD-L1 при раке яичников коррелирует с распространенностью процесса и может рассматриваться в качестве перспективного маркера для мониторинга эффективности анти-PD-1/PD-L1-терапии. Вопрос о клиническом значении sPD-1 требует дальнейшего изучения.

Об авторах

Е. С. Герштейн
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Герштейн Елена Сергеевна – доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической биохимии

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



Д. О. Уткин
ГБУ РО «Областной клинический онкологический диспансер»
Россия

Уткин Дмитрий Олегович – врач отделения онкогинекологии

390047, г. Рязань, ул. Спортивная, 13



И. О. Горячева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Горячева Ирина Олеговна – врач клинической лабораторной диагностики лаборатории клинической биохимии

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



М. М. Хуламханова
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России
Россия

Хуламханова Марина Муратовна – аспирант кафедры онкологии

127473, г. Москва, ул. Делегатская, 20–1



Н. А. Петрикова
ГБУ РО «Областной клинический онкологический диспансер»
Россия

Петрикова Наталья Александровна – врач-патологоанатом патологоанатомического отделения с патоморфологической лабораторией

390047, г. Рязань, ул. Спортивная, 13



И. И. Виноградов
ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России
Россия

Виноградов Илья Игоревич – канд. мед. наук, доцент кафедры гистологии, патологической анатомии и медицинской генетики

390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9



А. А. Алферов
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России
Россия

Алферов Александр Андреевич – аспирант кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики факультета дополнительного профессионального образования

127473, г. Москва, ул. Делегатская, 20–1



И. С. Стилиди
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Стилиди Иван Сократович – член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий хирургическим отделением абдоминальной онкологии, директор

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



Н. Е. Кушлинский
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Кушлинский Николай Евгеньевич – член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клинической биохимии

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



Список литературы

1. Zhu X, Lang J. The signifcance and therapeutic potential of PD-1 and its ligands in ovarian cancer: A systematic review. Gynecol Oncol. 2016;142(1):184–9. doi: 10.1016/j.ygyno.2016.04.002.

2. Mandai M, Hamanishi J, Abiko K, Matsumura N, Baba T, Konishi I. Anti-PD-L1/PD-1 immune therapies in ovarian cancer: basic mechanism and future clinical application. Int J Clin Oncol. 2016;21(3):456–61. doi: 10.1007/s10147-0160968-y.

3. Inayama Y, Hamanishi J, Matsumura N, Murakami R, Abiko K, Yamaguchi K, Baba T, Horie K, Konishi I, Mandai M. Antitumor effect of nivolumab on subsequent chemotherapy for platinum-resistant ovarian cancer. Oncologist. 2018;23(11):1382–4. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0167.

4. Hamanishi J, Mandai M, Matsumura N, Abiko K, Baba T, Konishi I. PD-1/PD-L1 blockade in cancer treatment: perspectives and issues. Int J Clin Oncol. 2016;21(3):462–73. doi: 10.1007/s10147-016-0959-z.

5. Yun S, Vincelette ND, Green MR, Wahner Hendrickson AE, Abraham I. Targeting immune checkpoints in unresectable metastatic cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 agents trials. Cancer Med. 2016;5(7): 1481–91. doi: 10.1002/cam4.732.

6. Massari F, Santoni M, Ciccarese C, Santini D, Alferi S, Martignoni G, Brunelli M, Piva F, Berardi R, Montironi R, Porta C, Cascinu S, Tortora G. PD-1 blockade therapy in renal cell carcinoma: current studies and future promises. Cancer Treat Rev. 2015;41(2):114–21. doi: 10.1016/j.ctrv.2014.12.013.

7. Кушлинский НЕ, Фридман МВ, Морозов АА, Герштейн ЕС, Кадагидзе ЗГ, Матвеев ВБ. Cовременные подходы к иммунотерапии рака почки. Онкоурология. 2018;14(2):54– 67. doi: 10.17650/1726-9776-2018-14-2-54-67.

8. Zhu X, Xu J, Cai H, Lang J. Carboplatin and programmed death-ligand 1 blockade synergistically produce a similar antitumor effect to carboplatin alone in murine ID8 ovarian cancer model. J Obstet Gynaecol Res. 2018;44(2): 303–11. doi: 10.1111/jog.13521.

9. Maleki Vareki S, Garrigós C, Duran I. Biomarkers of response to PD-1/PD-L1 inhibition. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;116:116–24. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.06.001.

10. Yuasa T, Masuda H, Yamamoto S, Numao N, Yonese J. Biomarkers to predict prognosis and response to checkpoint inhibitors. Int J Clin Oncol. 2017;22(4):629–34. doi: 10.1007/s10147-017-1122-1.

11. Zhang Y, Kang S, Shen J, He J, Jiang L, Wang W, Guo Z, Peng G, Chen G, He J, Liang W. Prognostic signifcance of programmed cell death 1 (PD-1) or PD-1 ligand 1 (PD-L1) expression in epithelial-originated cancer: a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2015;94(6):e515. doi: 10.1097/MD.0000000000000515.

12. Sacher AG, Gandhi L. Biomarkers for the clinical use of PD-1/PD-L1 inhibitors in non-small-cell lung cancer: a review. JAMA Oncol. 2016;2(9): 1217–22. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.0639.

13. Kim KS, Sekar RR, Patil D, Dimarco MA, Kissick HT, Bilen MA, Osunkoya AO, Master VA. Evaluation of programmed cell death protein 1 (PD-1) expression as a prognostic biomarker in patients with clear cell renal cell carcinoma. Oncoimmunology. 2018;7(4):e1413519. doi: 10.1080/2162402X.2017.1413519.

14. Huang X, Zhang W, Zhang Z, Shi D, Wu F, Zhong B, Shao Z. Prognostic value of programmed cell death 1 ligand-1 (PD-L1) or PD-1 expression in patients with osteosarcoma: a meta-analysis. J Cancer. 2018;9(14): 2525–31. doi: 10.7150/jca.25011.

15. Drakes ML, Mehrotra S, Aldulescu M, Potkul RK, Liu Y, Grisoli A, Joyce C, O'Brien TE, Stack MS, Stiff PJ. Stratifcation of ovarian tumor pathology by expression of programmed cell death-1 (PD-1) and PD-ligand-1 (PD-L1) in ovarian cancer. J Ovarian Res. 2018;11(1):43. doi: 10.1186/s13048-018-0414-z.

16. Darb-Esfahani S, Kunze CA, Kulbe H, Sehouli J, Wienert S, Lindner J, Budczies J, Bockmayr M, Dietel M, Denkert C, Braicu I, Jöhrens K. Prognostic impact of programmed cell death-1 (PD-1) and PD-ligand 1 (PD-L1) expression in cancer cells and tumor-infltrating lymphocytes in ovarian high grade serous carcinoma. Oncotarget. 2016;7(2):1486–99. doi: 10.18632/oncotarget.6429.

17. Strickland KC, Howitt BE, Shukla SA, Rodig S, Ritterhouse LL, Liu JF, Garber JE, Chowdhury D, Wu CJ, D'Andrea AD, Matulonis UA, Konstantinopoulos PA. Association and prognostic signifcance of BRCA1/2-mutation status with neoantigen load, number of tumor-infltrating lymphocytes and expression of PD-1/PD-L1 in high grade serous ovarian cancer. Oncotarget. 2016;7(12):13587–98. doi: 10.18632/oncotarget.7277.

18. Wieser V, Gaugg I, Fleischer M, Shivalingaiah G, Wenzel S, Sprung S, Lax SF, Zeimet AG, Fiegl H, Marth C. BRCA1/2 and TP53 mutation status associates with PD-1 and PD-L1 expression in ovarian cancer. Oncotarget. 2018;9(25):17501– 11. doi: 10.18632/oncotarget.24770.

19. Howitt BE, Strickland KC, Sholl LM, Rodig S, Ritterhouse LL, Chowdhury D, D'Andrea AD, Matulonis UA, Konstantinopoulos PA. Clear cell ovarian cancers with microsatellite instability: A unique subset of ovarian cancers with increased tumor-infltrating lymphocytes and PD-1/PD-L1 expression. Oncoimmunology. 2017;6(2):e1277308. doi: 10.1080/2162402X.2016.1277308.

20. Topalian SL, Taube JM, Anders RA, Pardoll DM. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2016;16(5):275–87. doi: 10.1038/nrc.2016.36.

21. Zhu X, Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic signifcance in cancer. Oncotarget. 2017;8(57):97671–82. doi: 10.18632/oncotarget.18311.

22. Ding Y, Sun C, Li J, Hu L, Li M, Liu J, Pu L, Xiong S. The prognostic signifcance of soluble programmed death ligand 1 expression in cancers: a systematic review and meta-analysis. Scand J Immunol. 2017;86(5):361–7. doi: 10.1111/sji.12596.

23. We W, Xu B, Wang Y, Wu C, Jiang J, Wu C. Prognostic signifcance of circulating soluble programmed death ligand-1 in patients with solid tumors: a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97(3):e9617. doi: 10.1097/MD.0000000000009617.

24. Theodoraki MN, Yerneni SS, Hoffmann TK, Gooding WE, Whiteside TL. Clinical signifcance of PD-L1(+) exosomes in plasma of head and neck cancer patients. Clin Cancer Res. 2018;24(4):896–905. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2664.

25. Kim HJ, Park S, Kim KJ, Seong J. Clinical signifcance of soluble programmed cell death ligand-1 (sPD-L1) in hepatocellular carcinoma patients treated with radiotherapy. Radiother Oncol. 2018;129(1):130–5. doi: 10.1016/j.radonc.2017.11.027.

26. Guo X, Wang J, Jin J, Chen H, Zhen Z, Jiang W, Lin T, Huang H, Xia Z, Sun X. High serum level of soluble programmed death ligand 1 is associated with a poor prognosis in Hodgkin lymphoma. Transl Oncol. 2018;11(3):779–85. doi: 10.1016/j.tranon.2018.03.012.

27. Chatterjee J, Dai W, Aziz NHA, Teo PY, Wahba J, Phelps DL, Maine CJ, Whilding LM, Dina R, Trevisan G, Flower KJ, George AJT, GhaemMaghami S. Clinical use of programmed cell death-1 and its ligand expression as discriminatory and predictive markers in ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(13):3453–60. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2366.

28. Кушлинский НЕ, Герштейн ЕС, Морозов АА, Горячева ИО, Филипенко МЛ, Алферов АА, Бежанова СД, Базаев ВВ, Казанцева ИА. Растворимый лиганд рецептора контрольной точки иммунитета (sPD-L1) в сыворотке крови при почечно-клеточном раке. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2018;166(9):325–9.

29. Zheng Z, Bu Z, Liu X, Zhang L, Li Z, Wu A, Wu X, Cheng X, Xing X, Du H, Wang X, Hu Y, Ji J. Level of circulating PD-L1 expression in patients with advanced gastric cancer and its clinical implications. Chin J Cancer Res. 2014;26(1):104–11. doi: 10.3978/j.issn.1000-9604.2014.02.08.

30. Finkelmeier F, Canli O, Tal A, Pleli T, Trojan J, Schmidt M, Kronenberger B, Zeuzem S, Piiper A, Greten FR, Waidmann O. High levels of the soluble programmed death-ligand (sPD-L1) identify hepatocellular carcinoma patients with a poor prognosis. Eur J Cancer. 2016;59:152–9. doi: 10.1016/j.ejca.2016.03.002.

31. Zhang J, Gao J, Li Y, Nie J, Dai L, Hu W, Chen X, Han J, Ma X, Tian G, Wu D, Shen L, Fang J. Circulating PD-L1 in NSCLC patients and the correlation between the level of PD-L1 expression and the clinical characteristics. Thorac Cancer. 2015;6(4):534–8. doi: 10.1111/17597714.12247.


Дополнительные файлы

1. Table 1. Plasma sPD-L1 and sPD-1 levels in the patients with ovarian tumors and in the control group
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (66KB)    
Метаданные
2. Table 2. Plasma sPD-L1 and sPD-1 levels in the ovarian cancer patients depending on its progression characteristics
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (81KB)    
Метаданные
3. Table 3. Plasma sPD-L1 and sPD-1 in the ovarian cancer patients of various histological types and differentiation grade
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (64KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Герштейн Е.С., Уткин Д.О., Горячева И.О., Хуламханова М.М., Петрикова Н.А., Виноградов И.И., Алферов А.А., Стилиди И.С., Кушлинский Н.Е. Растворимые формы рецептора контрольной точки иммунитета PD-1 и его лиганда PD-L1 в плазме крови больных новообразованиями яичников. Альманах клинической медицины. 2018;46(7):690-698. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-7-690-698

For citation:


Gershtein E.S., Utkin D.O., Goryacheva I.O., Khulamkhanova M.M., Petrikova N.A., Vinogradov I.I., Alferov A.A., Stilidi I.S., Kushlinskii N.E. Soluble forms of immune checkpoint receptor PD-1 and its ligand PD-L1 in plasma of patients with ovarian neoplasms. Almanac of Clinical Medicine. 2018;46(7):690-698. (In Russ.) https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-7-690-698

Просмотров: 101


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0505 (Print)
ISSN 2587-9294 (Online)