Preview

Альманах клинической медицины

Расширенный поиск

Уровень экспрессии генов апоптоза FAS, TNFR2, TRAIL, DR3 и DR4/5 у больных с впервые выявленным хроническим лимфолейкозом до и после проведения терапии флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом (FCR)

https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-8-734-741

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Ранее мы показали, что экспрессия генов FAS, TNFR2, TRAIL, DR3, DR4/5 у больных с впервые выявленным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) коррелирует с клиническими проявлениями болезни: они минимальны у пациентов с высокой активностью проапоптотических генов и низкой активностью генов, блокирующих апоптоз, и более выражены у пациентов с высоким уровнем экспрессии антиапоптотических и низким уровнем экспрессии проапоптотических генов.

Цель – сравнить уровни экспрессии генов внешнего пути апоптоза у больных с впервые выявленным ХЛЛ до и после проведения курса химиотерапии комбинацией флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба (FCR) с учетом исходных клинических данных и ответа на лечение.

Материал и методы. В проспективное одноцентровое когортное исследование включены 23 больных с впервые выявленным ХЛЛ, проходивших клинико-диагностическое обследование и лечение в период с ноября 2014 по декабрь 2017 г. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови для диагностики ХЛЛ проводили методом 4-цветной проточной цитометрии. Для исследования экспрессии генов внешнего пути апоптоза выполняли полимеразную цепную реакцию в реальном времени с обратной транскрипцией. Всем больным применяли стандартную программу лечения FCR с последующим проведением поддерживающего лечения ритуксимабом.

Результаты. Среди 23 больных с впервые выявленным ХЛЛ преобладали мужчины (n = 16). Медиана возраста составила 64 года (от 47 до 77 лет). У 16 пациентов диагностированы I и II стадии ХЛЛ по Rai, у 7 – III и IV стадии. Для удобства анализа пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от уровня данного показателя. Перед началом терапии в группе больных с высоким уровнем экспрессии гена FAS по сравнению с пациентами с низким уровнем данного показателя наблюдался более высокий уровень экспрессии генов TNFR2 (p < 0,0015) и TRAIL (p < 0,0053). До проведения FCR-терапии в группе с низким уровнем экспрессии гена FAS количество лимфоцитов было увеличено (р = 0,0016), а эритроцитов снижено (р = 0,0159). Исходно в группе с высоким уровнем экспрессии FAS было больше больных с I и II стадией ХЛЛ (р = 0,0205). Через 3 дня после проведения 4-дневного курса FCR-терапии повышение уровня экспрессии отмечено только для генов FAS (р = 0,0025) и TRAIL (р = 0,0045). По завершении 1-го цикла FCR-терапии у больных с низким уровнем экспрессии гена FAS количество лимфоцитов снижалось быстрее, чем в группе больных с высоким уровнем экспрессии этого гена (р = 0,0019). После 6 циклов FCR-терапии полной или частичной ремиссии достигли 82% (19 из 23 пациентов), при этом у больных с высоким уровнем экспрессии гена FAS было большее количество полных ремиссий (р = 0,026). Нежелательных явлений, связанных с проведением FCR-терапии, не зарегистрировано.

Заключение. Гены внешнего пути апоптоза – один из ключевых факторов опухолевого роста при ХЛЛ. Полученные нами данные о влиянии FCR-терапии на уровень экспрессии генов FAS и TRAIL дают возможность рассматривать их как мишень для данной комбинации препаратов, а также могут лечь в основу разработки новых молекулярных препаратов.

Об авторах

С. Г. Захаров
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Россия

Захаров Сергей Геннадьевич – научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2



А. К. Голенков
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Россия

Голенков Анатолий Константинович – доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2



В. А. Мисюрин
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Мисюрин Всеволод Андреевич – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, лаборатория экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей 

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



Е. В. Катаева
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Россия

Катаева Елена Васильевна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2



М. А. Барышникова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Барышникова Мария Анатольевна – кандидат фармоцефтических наук, заведующая лабораторией экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей 

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



Ю. Ю. Чуксина
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Россия

Чуксина Юлия Юрьевна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2



Т. А. Митина
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Россия

Митина Татьяна Алексеевна – доктор медицинских наук, старший научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2



Е. В. Трифонова
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Россия

Трифонова Елена Викторовна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2



Л. Л. Высоцкая
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Россия

Высоцкая Людмила Леонидовна – кандидат медицинских наук, научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2



Ю. Б. Черных
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Россия

Черных Юлия Борисовна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2



Е. Ф. Клинушкина
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Россия

Клинушкина Елена Федоровна – младший научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2



К. А. Белоусов
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Россия

Белоусов Кирилл Александрович – научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2



Ю. П. Финашутина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Финашутина Юлия Павловна – научный сотрудник, лаборатория рекомбинантных опухолевых антигенов 

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



А. В. Мисюрин
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Мисюрин Андрей Витальевич – доктор биологических наук, заведующий лабораторией рекомбинантных опухолевых антигенов

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



Список литературы

1. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratifcation, and treatment. Am J Hematol. 2017;92(9):946– 65. doi: 10.1002/ajh.24826.

2. Fegan C, Pepper C. Apoptosis deregulation in CLL. Adv Exp Med Biol. 2013;792:151–71. doi: 10.1007/978-1-4614-8051-8_7.

3. Podhorecka M, Macheta A, Bozko M, Bozko A, Malek NP, Bozko P. Deregulation of apoptosis – is it still an important issue in pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia? Curr Cancer Drug Targets. 2016;16(8):652–8. doi: 10.2174/1568009616666160427103930.

4. Billard C. Apoptosis inducers in chronic lymphocytic leukemia. Oncotarget. 2014;5(2): 309–25. doi: 10.18632/oncotarget.1480.

5. Huang X, Shen Q, Chen S, Chen S, Yang L, Weng J, Du X, Grabarczyk P, Przybylski GK, Schmidt CA, Li Y. Gene expression profles in BCL11B-siRNA treated malignant T cells. J Hematol Oncol. 2011;4:23. doi: 10.1186/1756-8722-4-23.

6. Baptista MJ, Muntañola A, Calpe E, Abrisqueta P, Salamero O, Fernández E, Codony C, Giné E, Kalko SG, Crespo M, Bosch F. Differential gene expression profle associated to apoptosis induced by dexamethasone in CLL cells according to IGHV/ZAP-70 status. Clin Cancer Res. 2012;18(21):5924–33. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2771.

7. Brenner D, Blaser H, Mak TW. Regulation of tumour necrosis factor signalling: live or let die. Nat Rev Immunol. 2015;15(6):362–74. doi: 10.1038/nri3834.

8. Барышников АЮ. Принципы и практика вакцинотерапии рака. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2004;24(2):59–63.

9. Захаров СГ, Голенков АК, Мисюрин АВ, Катаева ЕВ, Рудакова АА, Барышникова МА, Митина ТА, Трифонова ЕВ, Высоцкая ЛЛ, Черных ЮБ, Клинушкина ЕФ, Белоусов КА, Финашутина ЮП, Мисюрин ВА. Экспрессия основных генов внешнего пути апоптоза у больных с впервые выявленным хроническим лимфолейкозом в сравнении с клиническими данными. Российский биотерапевтический журнал. 2018;17(2):41–6. doi: 10.17650/1726-9784-2018-17-2-41-46.

10. Rozenfeld-Granot G, Toren A, Amariglio N, Brok-Simoni F, Rechavi G. Mutation analysis of the FAS and TNFR apoptotic cascade genes in hematological malignancies. Exp Hematol. 2001;29(2):228–33. doi: 10.1016/S0301-472X(00)00623-8.

11. Srivastava S, Tsongalis GJ, Kaur P. Role of microRNAs in regulation of the TNF/TNFR gene superfamily in chronic lymphocytic leukemia. Clin Biochem. 2016;49(16–17):1307–10. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2016.08.010.

12. Aggarwal BB. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nat Rev Immunol. 2003;3(9):745–56. doi: 10.1038/nri1184.

13. Borghi A, Verstrepen L, Beyaert R. TRAF2 multitasking in TNF receptor-induced signaling to NF-κB, MAP kinases and cell death. Biochem Pharmacol. 2016;116:1–10. doi: 10.1016/j.bcp.2016.03.009.

14. Secchiero P, di Iasio MG, Gonelli A, Barbarotto E, Melloni E, Tiribelli M, Chiaruttini C, Zauli G. Differential gene expression induction by TRAIL in B chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) cells showing high versus low levels of Zap-70. J Cell Physiol. 2007;213(1):229–36. doi: 10.1002/jcp.21116.

15. Allen JE, El-Deiry WS. Regulation of the human TRAIL gene. Cancer Biol Ther. 2012;13(12): 1143–51. doi: 10.4161/cbt.21354.

16. Gasparini C, Celeghini C, Monasta L, Zauli G. NF-κB pathways in hematological malignancies. Cell Mol Life Sci. 2014;71(11):2083–102. doi: 10.1007/s00018-013-1545-4.

17. Meylan F, Richard AC, Siegel RM. TL1A and DR3, a TNF family ligand-receptor pair that promotes lymphocyte costimulation, mucosal hyperplasia, and autoimmune inflammation. Immunol Rev. 2011;244(1):188–96. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01068.x.

18. Cavallini C, Lovato O, Bertolaso A, Zoratti E, Malpeli G, Mimiola E, Tinelli M, Aprili F, Tecchio C, Perbellini O, Scarpa A, Zamò A, Cassatella MA, Pizzolo G, Scupoli MT. Expression and function of the TL1A/DR3 axis in chronic lymphocytic leukemia. Oncotarget. 2015;6(31): 32061–74. doi: 10.18632/oncotarget.5201.

19. Jablonska E, Kiersnowska-Rogowska B, Rogowski F, Parfenczyk A, Puzewska W, Bukin M. TNF family molecules in the serum of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Leuk Lymphoma. 2005;46(9):1307–12. doi: 10.1080/10428190500158789.

20. Bittner S, Knoll G, Füllsack S, Kurz M, Wajant H, Ehrenschwender M. Soluble TL1A is sufcient for activation of death receptor 3. FEBS J. 2016;283(2):323–36. doi: 10.1111/febs.13576.

21. McCarthy BA, Yancopoulos S, Tipping M, Yan XJ, Wang XP, Bennett F, Li W, Lesser M, Paul S, Boyle E, Moreno C, Catera R, Messmer BT, Cutrona G, Ferrarini M, Kolitz JE, Allen SL, Rai KR, Rawstron AC, Chiorazzi N. A seven-gene expression panel distinguishing clonal expansions of pre-leukemic and chronic lymphocytic leukemia B cells from normal B lymphocytes. Immunol Res. 2015;63(1– 3):90–100. doi: 10.1007/s12026-015-8688-3.

22. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E, Rai KR, Kipps TJ; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12): 5446–56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.

23. Зуева ЕЕ, Куртова АВ, Русанова ЕБ, Слободнюк КЮ, Горчакова МВ, Голубева ВИ, Салогуб ГН. Диагностика онкогематологических заболеваний с помощью проточной цитометрии. СПб.: СпецЛит; 2017. 327 с.

24. Орлов АИ. Непараметрические критерии согласия Колмогорова, Смирнова, омега-квадрат и ошибки при их применении [Интернет]. Научный журнал КубГАУ. 2014;97(03):31–45. Доступно на: http://ej.kubagro.ru/2014/03/pdf/47.pdf.

25. Wan Z, Pan H, Liu S, Zhu J, Qi W, Fu K, Zhao T, Liang J. Downregulation of SNAIL sensitizes hepatocellular carcinoma cells to TRAIL-induced apoptosis by regulating the NF-κB pathway. Oncol Rep. 2015;33(3):1560–6. doi: 10.3892/or.2015.3743.

26. ten Hacken E, Burger JA. Molecular pathways: targeting the microenvironment in chronic lymphocytic leukemia – focus on the B-cell receptor. Clin Cancer Res. 2014;20(3):548–56. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0226.

27. Besbes S, Mirshahi M, Pocard M, Billard C. Strategies targeting apoptosis proteins to improve therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood Rev. 2015;29(5):345–50. doi: 10.1016/j.blre.2015.03.005


Дополнительные файлы

1. Table 1. Expression of the external apoptosis pathway genes in 23 patients with newly diagnosed chronic lymphocytic leukemia depending on the FAS gene expression, before FCR therapy
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (71KB)    
Метаданные
2. Table 2. Clinical parameters in 23 patients with newly diagnosed chronic lymphocytic leukemia depending on the FAS gene expression, before FCR therapy
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (87KB)    
Метаданные
3. Table 3. Changes in expression of the external apoptosis pathway gene expression over time in 7 patients with newly diagnosed chronic lymphocytic leukemia from baseline to the end of FCR cycle
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (55KB)    
Метаданные
4. Table 4. Comparison of the clinical parameters in 23 patients with chronic lymphocytic leukemia before and after 1st FCR cycle
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (69KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Захаров С.Г., Голенков А.К., Мисюрин В.А., Катаева Е.В., Барышникова М.А., Чуксина Ю.Ю., Митина Т.А., Трифонова Е.В., Высоцкая Л.Л., Черных Ю.Б., Клинушкина Е.Ф., Белоусов К.А., Финашутина Ю.П., Мисюрин А.В. Уровень экспрессии генов апоптоза FAS, TNFR2, TRAIL, DR3 и DR4/5 у больных с впервые выявленным хроническим лимфолейкозом до и после проведения терапии флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом (FCR). Альманах клинической медицины. 2018;46(8):734-741. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-8-734-741

For citation:


Zakharov S.G., Golenkov A.K., Misyurin V.A., Kataeva E.V., Baryshnikova M.A., Chuksina Y.Y., Mitina T.A., Trifonova E.V., Vysotskaya L.L., Chernykh Y.B., Klinushkina E.F., Belousov K.A., Finashutina Y.P., Misyurin A.V. Expression levels of the apoptosis genes FAS, TNFR2, TRAIL, DR3 and DR4/5 in patients with newly diagnosed chronic lymphatic leukemia before and after treatment with fludarabine, cyclophosphamide and rituximab (FCR). Almanac of Clinical Medicine. 2018;46(8):734-741. (In Russ.) https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-8-734-741

Просмотров: 137


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0505 (Print)
ISSN 2587-9294 (Online)