Preview

Альманах клинической медицины

Расширенный поиск

СОКРАЩЕННЫЙ КУРС «ТРОЙНОЙ» ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ С ТЕЛАПРЕВИРОМ: ПРИНЦИПЫ ОТБОРА ПАЦИЕНТОВ

https://doi.org/10.18786/2072-0505-2015-40-48-57

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Наступление новой эры препаратов прямого противовирусного действия диктует свои правила – достижение максимальной эффективности при наименьшей продолжительности курса лечения. Предположительно, выровнять шансы на излечение при применении первых представителей этой группы препаратов – аналогично безинтерфероновым схемам противовирусной терапии – позволит персонифицированный подход к их назначению.
Цель – определить наиболее значимые параметры, позволяющие прогнозировать наибольшую эффективность противовирусной терапии в «тройном» режиме с длительностью курса 12 недель у пациентов с хроническим гепатитом С 1-го генотипа.
Материал и методы. В исследование включены 204 пациента с хроническим гепатитом С 1-го генотипа на начальных стадиях заболевания печени (F0–F2 по шкале METAVIR), ранее не получавших лечение или с рецидивом после предшествующего курса стандартной противовирусной терапии. На скрининге каждому пациенту помимо спектра необходимых лабораторно-инструментальных исследований проводилось определение полиморфизма IL28B, в процессе лечения изучали вирусную кинетику ультрачувствительным методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (аналитическая чувствительность – 12 МЕ/мл). Условием сокращения курса «тройной» противовирусной терапии (пегилированный интерферон α2а, рибавирин, телапревир) до 12 недель было достижение быстрого вирусологического ответа. Остальные пациенты продолжали лечение в соответствии с рекомендованными сроками.
Результаты. Полный быстрый вирусологический ответ был достигнут у 174 пациентов, для которых курс противовирусной терапии в «тройном» режиме составил 12 недель. По итогам лечения 81,6% больных достигли устойчивого вирусологического ответа через 12 недель периода наблюдения. По требованиям протокола 25 пациентов с наличием неполного быстрого вирусологического ответа продолжили стандартную противовирусную терапию на протяжении еще 12 недель. У лиц, достигших быстрого вирусологического ответа, выявлено наличие зависимости между генотипом СС IL28B в позиции rs12979860 и сохранением авиремии через 12 недель после окончания противовирусной терапии (r = 0,38, p < 0,001). У всех пациентов с подобными характеристиками был зафиксирован устойчивый вирусологический ответ через 12 недель периода наблюдения.
Мониторируемая вирусная кинетика через 14 суток противовирусной терапии не сыграла роли в оценке шансов на успех лечения. Предварительные результаты укороченного до 12 недель курса «тройной» противовирусной терапии с использованием телапревира позволили определить наиболее значимые параметры, позволяющие достигнуть 100% эффективности – авиремии через 12 недель после окончания противовирусной терапии.
Заключение. Двенадцатинедельный курс «тройной» комбинированной терапии с телапревиром является оптимальным для достижения устойчивого вирусологического ответа через 12 недель после окончания противовирусной терапии у ранее не леченных пациентов с хроническим гепатитом С 1-го генотипа или рецидивом после предшествующего стандартного курса противовирусной терапии, генотипом СС IL28B на начальных стадиях заболевания печени при условии достижения полного быстрого вирусологического ответа, зарегистрированного высокочувствительным методом ПЦР.

Об авторах

П. О. Богомолов
Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского
Россия
Богомолов Павел Олегович –  кандидат медицинских наук, руководитель Московского областного гепатологического центра, заместитель главного врача по клиникодиагностической работе


М. В. Мациевич
Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского
Россия
Мациевич Мария Владиславовна –  кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения гастроэнтерологии и гепатологии


К. Ю. Кокина
Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского
Россия
Кокина Ксения Юрьевна – врачгастроэнтеролог гепатологического отделения консультативно-диагностического отдела


О. С. Кузьмина
Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского
Россия
Кузьмина Ольга Сергеевна – кандидат медицинских наук, заведующая гепатологическим отделением консультативнодиагностического отдела


С. В. Коблов
Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского
Россия
Коблов Сергей Вячеславович – врачгастроэнтеролог гепатологического отделения консультативнодиагностического отдела


Н. В. Воронкова
Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского
Россия
Воронкова Наталья Васильевна –  кандидат медицинских наук, врач-инфекционист гепатологического отделения консультативно-диагностического отдела


Е. Ю. Петраченкова
Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского
Россия
Петраченкова Мария Юрьевна – врачгастроэнтеролог гепатологического отделения консультативно-диагностического отдела


А. О. Буеверов
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, Москва
Россия
Буеверов Алексей Олегович –  доктор медицинских наук, профессор кафедры медикосоциальной экспертизы и поликлинической терапии факультета послевузовского профессионального образования врачей, ведущий научный сотрудник научноисследовательского отдела инновационной терапии научноисследовательского центра


О. В. Уварова
Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского
Россия
Уварова Ольга Владимировна – врач-гастроэнтеролог гепатологического отделения консультативнодиагностического отдела


Е. В. Федосова
Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского
Россия
Федосова Екатерина Владимировна – врач дневного стационара консультативнодиагностического отдела


М. Н. Трофимова
Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского
Россия
Трофимова Марина Николаевна –  кандидат медицинских наук, врач-инфекционист гепатологического отделения консультативнодиагностического отдела


В. Д. Безносенко
Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского
Россия
Безносенко Валерий Даниилович – врачинфекционист гепатологического отделения консультативнодиагностического отдела


Е. Н. Кудрявцева
Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского
Россия
Кудрявцева Елена Николаевна – кандидат биологических наук, заведующая лабораторией СПИД и вирусных гепатитов


Е. М. Кондратенко
Дубненская городская больница, Дубна
Россия
Кондратенко Елена Михайловна – врачинфекционист


Л. С. Горбунова
Дмитровская городская больница,Московская область, Дмитровский район, д. Каменка
Россия
Горбунова Людмила Степановна – врач дневного стационара


И. М. Шилкина
Домодедовская центральная городская больница, Московская область, Домодедово
Россия
Шилкина Ирина Михайловна – заведующая инфекционным отделением


Т. Н. Шешукова
Поликлиника больницы «Заря Подмосковья», Домодедовская центральная городская больница, Московская область, городской округ Домодедово, с. Растуново
Россия
Шешукова Татьяна Николаевна – врачтерапевт дневного стационара


И. Н. Ковалев
Медико-санитарная часть, Домодедовская центральная городская больница, Московская область, Домодедово
Россия
Ковалев Игорь Николаевич – врачтерапевт дневного стационара


Г. В. Садовская
Жуковская городская клиническая больница, Московская область, Раменский район, Жуковский
Россия
Садовская Галина Владимировна – заведующая инфекционным отделением


Н. В. Кошелева
Жуковская городская клиническая больница, Московская область, Раменский район, Жуковский
Россия
Кошелева Наталья Владимировна – врачинфекционист


Ю. Ю, Гумерова
Коломенская центральная районная больница, Московская область, Коломна
Россия
Гумерова Юлия Юрьевна – врачинфекционист


И. Н. Азарова
Красногорская городская больница № 1, Московская область, Красногорск
Россия
Азарова Ирина Николаевна – заведующая дневным стационаром


С. В. Иванникова
Люберецкая районная больница № 2, Московская область, Люберцы
Россия
Иванникова Светлана Владимировна – заведующая дневным стационаром


Е. Н. Черенкова
Мытищинская городская клиническая больница, Московская область, Мытищи
Россия
Черенкова Екатерина Николаевна – врачгастроэнтеролог


Н. А. Горшилина
Одинцовская центральная больница, Московская область, Одинцово
Россия
Горшилина Надежда Андреевна – заведующая терапевтическим отделением


М. Л. Самсонян
Одинцовская центральная больница, Московская область, Одинцово
Россия
Самсонян Марина Леонидовна – врачтерапевт


В. А. Синицына
Одинцовская центральная больница, Московская область, Одинцово
Россия
Синицына Виктория Александровна – врачтерапевт


С. И. Киян
Одинцовская центральная больница, Московская область, Одинцово
Россия
Киян Светлана Ильинична – заведующая инфекционным отделением, врачинфекционист


О. А. Кудря
Медицинский центр «Новые медтехнологии», Московская область, Раменское
Россия
Кудря Ольга Анатольевна – заведующая инфекционным отделением


Г. Г. Чернявская
Химкинская центральная клиническая больница, Московская область, Химки
Россия
Чернявская Галина Гурьевна – заведующая дневным стационаром


Список литературы

1. Marinho RT, Barreira DP. Hepatitis C, stigma and cure. World J Gastroenterol. 2013;19(40):6703– 9. doi: 10.3748/wjg.v19.i40.6703.

2. Gomez EV, Rodriguez YS, Bertot LC, Gonzalez AT, Perez YM, Soler EA, Garcia AY, Blanco LP. The natural history of compensated HCV-related cirrhosis: a prospective long-term study. J Hepatol. 2013;58(3):434–44. doi: 10.1016/j.jhep.2012.10.023.

3. Li DK, Chung RT. Impact of hepatitis C virus eradication on hepatocellular carcinogenesis. Cancer. 2015. doi: 10.1002/cncr.29528. [Epub ahead of print].

4. Scheel TK, Rice CM. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies. Nat Med. 2013;19(7):837–49. doi: 10.1038/nm.3248.

5. Tapper EB, Afdhal NH. Is 3 the new 1: perspectives on virology, natural history and treatment for hepatitis C genotype 3. J Viral Hepat. 2013;20(10):669–77. doi: 10.1111/jvh.12168.

6. McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, Muir AJ, Galler GW, McCone J, Nyberg LM, Lee WM, Ghalib RH, Schiff ER, Galati JS, Bacon BR, Davis MN, Mukhopadhyay P, Koury K, Noviello S, Pedicone LD, Brass CA, Albrecht JK, Sulkowski MS; IDEAL Study Team. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med. 2009;361(6):580–93. doi: 10.1056/NEJMoa0808010.

7. Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, Nelson DR, Sulkowski MS, Everson GT, Fried MW, Adler M, Reesink HW, Martin M, Sankoh AJ, Adda N, Kauffman RS, George S, Wright CI, Poordad F; ILLUMINATE Study Team. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011;365(11):1014–24. doi: 10.1056/NEJMoa1014463.

8. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH, Marcellin P, Muir AJ, Ferenci P, Flisiak R, George J, Rizzetto M, Shouval D, Sola R, Terg RA, Yoshida EM, Adda N, Bengtsson L, Sankoh AJ, Kieffer TL, George S, Kauffman RS, Zeuzem S; ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infec- tion. N Engl J Med. 2011;364(25):2405–16. doi: 10.1056/NEJMoa1012912.

9. Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, Jacobson IM, Reddy KR, Goodman ZD, Boparai N, DiNubile MJ, Sniukiene V, Brass CA, Albrecht JK, Bronowicki JP; SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364(13):1195–206. doi: 10.1056/NEJMoa1010494.

10. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, Poordad F, Goodman ZD, Sings HL, Boparai N, Burroughs M, Brass CA, Albrecht JK, Esteban R; HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364(13):1207–17. doi: 10.1056/ NEJMoa1009482.

11. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, Focaccia R, Younossi Z, Foster GR, Horban A, Ferenci P, Nevens F, Müllhaupt B, Pockros P, Terg R, Shouval D, van Hoek B, Weiland O, Van Heeswijk R, De Meyer S, Luo D, Boogaerts G, Polo R, Picchio G, Beumont M; REALIZE Study Team. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med. 2011;364(25):2417–28. doi: 10.1056/NEJMoa1013086.

12. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014;60(2):392–420. doi: 10.1016/j. jhep.2013.11.003.

13. Poordad F, Dieterich D. Treating hepatitis C: current standard of care and emerging direct-acting antiviral agents. J Viral Hepat. 2012;19(7):449–64. doi: 10.1111/j.13652893.2012.01617.x.

14. Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, Kurosaki M, Matsuura K, Sakamoto N, Nakagawa M, Korenaga M, Hino K, Hige S, Ito Y, Mita E, Tanaka E, Mochida S, Murawaki Y, Honda M, Sakai A, Hiasa Y, Nishiguchi S, Koike A, Sakaida I, Imamura M, Ito K, Yano K, Masaki N, Sugauchi F, Izumi N, Tokunaga K, Mizokami M. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet. 2009;41(10):1105–9. doi: 10.1038/ng.449.

15. Christensen PB, Krarup HB, Laursen AL, Mad sen PH, Pedersen C, Schlichting P, Orholm M, Ring-Larsen H, Bukh J, Krogsgaard K. Negative HCV-RNA 2 weeks after initiation of treatment predicts sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Scand J Gastroenterol. 2012;47(8–9):1115–9. doi: 10.3109/00365521.2012.694905.

16. Singal AK, Jampana SC, Anand BS. Peginterferon alfa-2a is superior to peginterferon alfa-2b in the treatment of naïve patients with hepatitis C virus infection: meta-analysis of randomized controlled trials. Dig Dis Sci. 2011;56(8):2221–6. doi: 10.1007/s10620-0111765-0.

17. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, Heinzen EL, Qiu P, Bertelsen AH, Muir AJ, Sulkowski M, McHutchison JG, Goldstein DB. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature. 2009;461(7262):399– 401. doi: 10.1038/nature08309.

18. Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, Berg T, Weltman M, Abate ML, Bassendine M, Spengler U, Dore GJ, Powell E, Riordan S, Sheridan D, Smedile A, Fragomeli V, Müller T, Bahlo M, Stewart GJ, Booth DR, George J. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet. 2009;41(10):1100–4. doi: 10.1038/ng.447.

19. Manns MP, Gane E, Rodriguez-Torres M, Stoehr A, Yeh CT, Marcellin P, Wiedmann RT, Hwang PM, Caro L, Barnard RJ, Lee AW; MK7009 Protocol 007 Study Group. Vaniprevir with pegylated interferon alpha-2a and ribavirin in treatment-naïve patients with chronic hepatitis C: a randomized phase II study. Hepatology. 2012;56(3):884–93. doi: 10.1002/ hep.25743.

20. Lawitz E, Rodriguez-Torres M, Stoehr A, Gane EJ, Serfaty L, Bhanja S, Barnard RJ, An D, Gress J, Hwang P, Mobashery N. A phase 2B study of MK-7009 (vaniprevir) in patients with genotype 1 HCV infection who have failed previous pegylated interferon and ribavirin treatment. J Hepatol. 2013;59(1):11–7. doi: 10.1016/j.jhep.2013.02.008.

21. Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC, Zeuzem S, Jacobson IM, Sulkowski MS, Poynard T, Morgan TR, Molony C, Pedicone LD, Sings HL, Burroughs MH, Sniukiene V, Boparai N, Gote- ti VS, Brass CA, Albrecht JK, Bacon BR; SPRINT-2 and RESPOND-2 Investigators. Factors that predict response of patients with hepatitis C virus infection to boceprevir. Gastroenterology. 2012;143(3):608–18.e1–5. doi: 10.1053/j. gastro.2012.05.011.

22. Fried MW, Buti M, Dore GJ, Flisiak R, Ferenci P, Jacobson I, Marcellin P, Manns M, Nikitin I, Poordad F, Sherman M, Zeuzem S, Scott J, Gilles L, Lenz O, Peeters M, Sekar V, De Smedt G, Beumont-Mauviel M. Once-daily simeprevir (TMC435) with pegylated interferon and ribavirin in treatment-naïve genotype 1 hepatitis C: the randomized PILLAR study. Hepatology. 2013;58(6):1918–29. doi: 10.1002/hep.26641.

23. Bronowicki JP, Hezode C, Bengtsson L, Pol S, Bourliere M, Serfaty L, De Ledinghen V, Tran A, Benhamou Y, Grange JD, Mathurin P, Marcellin P, Trepo C, Zarski JP, Seepersaud S, Kelliher K, Botfield M, Pawlotsky JM. 100% SVR in IL28B SNP rs12979860 C/C patients treated with 12 weeks of telaprevir, peginterferon and ribavirin in the PROVE2 trial. J Hepatol. 2012;56(Suppl A2):430–1. Available from: http: //www.natap.org/2012/EASL/ EASL_43.htm

24. Sulkowski MS, Asselah T, Lalezari J, Ferenci P, Fainboim H, Leggett B, Bessone F, Mauss S, Heo J, Datsenko Y, Stern JO, Kukolj G, Scherer J, Nehmiz G, Steinmann GG, Böcher WO. Falda previr combined with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin in treatment-naïve patients with chronic genotype 1 HCV: SILEN-C1 trial. Hepatology. 2013;57(6):2143–54. doi: 10.1002/ hep.26276.

25. Akuta N, Suzuki F, Hirakawa M, Kawamura Y, Yatsuji H, Sezaki H, Suzuki Y, Hosaka T, Kobayashi M, Kobayashi M, Saitoh S, Arase Y, Ikeda K, Chayama K, Nakamura Y, Kumada H. Amino acid substitution in hepatitis C virus core region and genetic variation near the interleukin 28B gene predict viral response to telaprevir with peginterferon and ribavirin. Hepatology. 2010;52(2):421–9. doi: 10.1002/ hep.23690.

26. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, Ge D, Fellay J, Shianna KV, Urban T, Afdhal NH, Jacobson IM, Esteban R, Poordad F, Lawitz EJ, McCone J, Shiffman ML, Galler GW, Lee WM, Reindollar R, King JW, Kwo PY, Ghalib RH, Freilich B, Nyberg LM, Zeuzem S, Poynard T, Vock DM, Pieper KS, Patel K, Tillmann HL, Noviello S, Koury K, Pedicone LD, Brass CA, Albrecht JK, Goldstein DB, McHutchison JG. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology. 2010;139(1):120–9.e18. doi: 10.1053/j.gastro.2010.04.013.

27. Lanini S, Mammone A, Puro V, Girardi E, Bruzzi P, Ippolito G. Triple therapy for hepatitis C improves viral response but also increases the risk of severe infections and anaemia: a frequentist meta-analysis approach. New Microbiol. 2014;37(3):263–76.

28. Knop V, Teuber G, Klinker H, Möller B, Rasenack J, Hinrichsen H, Gerlach T, Spengler U, Buggisch P, Neumann K, Sarrazin C, Zeuzem S, Berg T. Prediction of minimal residual viremia in HCV type 1 infected patients receiving interferon-based therapy. Ann Hepatol. 2013;12(2):190–8.

29. Feng B, Yang RF, Zhang HY, Luo BF, Kong FY, Rao HY, Jin Q, Cong X, Wei L. Early predictive efficacy of core antigen on antiviral outcomes in genotype 1 hepatitis C virus infected patients. Braz J Infect Dis. 2015;19(4):390–8. doi: 10.1016/j.bjid.2015.04.007.

30. Nelson DR, Poordad F, Feld JJ, Fried MW, Jacobson IM, Pockros PJ, Sulkowski MS, Zeuzem S, Bengtsson L, George S, Friedman MI. High SVR rates (SVR4) for 12-week total telaprevir combination therapy in IL28B cc treatment-naives and prior relapsers with G1 chronic hepatitis C: CONCISE interim analysis. 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2013). Amsterdam. April 24–28, 2013. Abstract 881. Available from: http:// www.natap.org/2013/EASL/EASL_61.htm


Для цитирования:


Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю., Кузьмина О.С., Коблов С.В., Воронкова Н.В., Петраченкова Е.Ю., Буеверов А.О., Уварова О.В., Федосова Е.В., Трофимова М.Н., Безносенко В.Д., Кудрявцева Е.Н., Кондратенко Е.М., Горбунова Л.С., Шилкина И.М., Шешукова Т.Н., Ковалев И.Н., Садовская Г.В., Кошелева Н.В., Гумерова Ю.Ю., Азарова И.Н., Иванникова С.В., Черенкова Е.Н., Горшилина Н.А., Самсонян М.Л., Синицына В.А., Киян С.И., Кудря О.А., Чернявская Г.Г. СОКРАЩЕННЫЙ КУРС «ТРОЙНОЙ» ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ С ТЕЛАПРЕВИРОМ: ПРИНЦИПЫ ОТБОРА ПАЦИЕНТОВ. Альманах клинической медицины. 2015;(40):48-57. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2015-40-48-57

For citation:


Bogomolov P.O., Matsievich M.V., Kokina K.Y., Kuz'mina O.S., Koblov S.V., Voronkova N.V., Petrachenkova M.Y., Bueverov A.O., Uvarova O.V., Fedosova E.V., Trofimova M.N., Beznosenko V.D., Kudryavtseva E.N., Kondratenko E.M., Gorbunova L.S., Shilkina I.M., Sheshukova T.N., Kovalev I.N., Sadovskaya G.V., Kosheleva N.V., Gumerova Y.Y., Azarova I.N., Ivannikova S.V., Cherenkova E.N., Gorshilina N.A., Samsonyan M.L., Sinitsyna V.A., Kiyan S.I., Kudrya O.A., Chernyavskaya G.G. A SHORT COURSE OF TRIPLE TELAPREVIR-BASED ANTIVIRAL THERAPY: THE PRINCIPLES OF PATIENTS SELECTION. Almanac of Clinical Medicine. 2015;(40):48-57. (In Russ.) https://doi.org/10.18786/2072-0505-2015-40-48-57

Просмотров: 293


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0505 (Print)
ISSN 2587-9294 (Online)