Preview

Альманах клинической медицины

Расширенный поиск

Алгоритм молекулярно-генетического обследования для выявления наследственного BRCA-ассоциированного рака молочной железы

https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-002

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Около 30%  случаев наследственного рака молочной железы (РМЖ) обусловлено мутациями в  генах BRCA1 и  BRCA2. Отсутствие в  России программ обязательного генетического скрининга наследственного BRCA-ассоциированного РМЖ, а также алгоритма молекулярно-генетического обследования не позволяет в  полной мере проводить необходимые профилактические, диагностические и  лечебные мероприятия.

Цель  – разработка алгоритма молекулярно-генетического обследования больных РМЖ для повышения эффективности выявления наследственного характера заболевания.

Материал и  методы. Работа основана на анализе результатов молекулярно-генетического тестирования 3826  больных РМЖ в возрасте от 22 до 90 лет, которые проходили обследование и  лечение в  ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России в период с 2010 по 2016 г. На первом этапе с  помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени определяли распространенные в российской популяции герминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2, на втором этапе методом секвенирования «нового поколения» (англ. next generation sequencing – NGS) осуществляли поиск редких генетических вариантов в  этих генах.

Результаты. Исследование методом ПЦР в  режиме реального времени (первый этап) показало: частота наиболее характерных для российской популяции мутаций в  гене BRCA1, ассоциированных с  риском развития РМЖ, составила 3,5% (132 из 3826  пациентов с  РМЖ); ни одного носителя мутаций в  гене BRCA2 не выявлено. На основании анализа данных анкетирования и первичной медицинской документации из общей когорты обследованных была сформирована группа из 717  человек, в  которую вошли пациенты с  клиническими признаками наследственного заболевания (КПНЗ). В  этой группе мутации в  генах BRCA1 и  BRCA2 были выявлены у  126  человек, что составило 17,6%. На втором этапе методом NGS в  группе из 193  больных РМЖ с  КПНЗ и  отсутствием характерных для российской популяции мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 были найдены редкие патогенные мутации в этих генах у 27 человек, то есть у 14%. Суммируя полученные данные, можно заключить, что не менее 30% больных РМЖ с КПНЗ имеют наследственные мутации в генах BRCA1 и BRCA2. На основании полученных данных разработан алгоритм молекулярно-генетического обследования больных РМЖ для выявления наследственного характера заболевания.

Заключение. Выявленная в  настоящей работе высокая частота мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у  больных РМЖ с  КПНЗ подтверждает необходимость генетического тестирования наследственного заболевания. Информация о  наследственном характере заболевания позволит вносить существенные изменения в  тактику проводимого лечения, применяя персонифицированный подход. Динамическое наблюдение пациентов с наследственным РМЖ и  профилактика возникновения новых случаев РМЖ и других онкологических заболеваний (рак яичника, желудка, поджелудочной железы, предстательной железы, меланомы) у  их родственников – носителей мутаций в генах BRCA1и  BRCA2  – должны осуществляться мультидисциплинарной командой (маммологи, гинекологи, онкологи, медицинские генетики, химиотерапевты, психотерапевты). 

Об авторах

Г. П. Снигирева
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Россия

д-р биол. наук, заведующая лабораторией молекулярной биологии и цитогенетики,
117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86



В. А. Румянцева
ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»
Россия

канд. мед. наук, врачгенетик лаборатории медицинской генетики,

119991, г. Москва, Абрикосовский пер., 2



Е. И. Новикова
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Россия

мл. науч. сотр. лаборатории молекулярной биологии и цитогенетики,

117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86



Н. Н. Новицкая
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Россия

инженер лаборатории молекулярной биологии и цитогенетики,

117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86



Е. Н. Телышева
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Россия

мл. науч. сотр. лаборатории молекулярной биологии и цитогенетики,

117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86



Е. Д. Хазинс
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Россия

инженер лаборатории молекулярной биологии и цитогенетики,

117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86



Е. Г. Шайхаев
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Россия

ст. науч. сотр. лаборатории молекулярной биологии и цитогенетики,

117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86



Список литературы

1. World Health Organization. Cancer. Early diagnosis and screening. Breast cancer [Internet]. Available from: https://www.who.int/cancer/prevention/diagnosis-screening/breast-cancer/en/.

2. Каприн АД, Старинский ВВ, Петрова ГВ, ред. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2018. 250 с.

3. Holford TR, Cronin KA, Mariotto AB, Feuer EJ. Changing patterns in breast cancer incidence trends. J Natl Cancer Inst Monogr. 2006;(36): 19–25. doi: 10.1093/jncimonographs/lgj016.

4. Рассказова ЕА, Рожкова НИ. Скрининг для ранней диагностики рака молочной железы. Исследования и практика в медицине. 2014;1(1):45–51. doi: 10.17709/2409-2231-2014-1-1-45-51.

5. Bytautas J, Dobrow M, Sullivan T, Brown A. Accountability in the ontario cancer services system: a qualitative study of system leaders' perspectives. Health Policy. 2014;10(Spec issue):45–55. doi: 10.12927/hcpol.2014.23919.

6. National Comprehensive Cancer Network. NCCN guidelines for detection, prevention, & risk reduction: genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian 2015 [Internet]. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#detection.

7. Ossa CA, Torres D. Founder and recurrent mutations in BRCA1 and BRCA2 genes in Latin American countries: state of the art and literature review. Oncologist. 2016;21(7):832–9. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0416.

8. Parkes A, Arun BK, Litton JK. Systemic treatment strategies for patients with hereditary breast cancer syndromes. Oncologist. 2017;22(6):655–66. doi: 10.1634/theoncologist.2016-0430.

9. Lynch HT, Snyder C, Lynch J. Hereditary breast cancer: practical pursuit for clinical translation. Ann Surg Oncol. 2012;19(6):1723–31. doi: 10.1245/s10434-012-2256-z.

10. Имянитов ЕН. Наследственный рак молочной железы. Практическая онкология. 2010;11(4):258–66.

11. Paul A, Paul S. The breast cancer susceptibility genes (BRCA) in breast and ovarian cancers. Front Biosci (Landmark Ed). 2014;19:605–18. doi: 10.2741/4230.

12. Brozek I, Cybulska C, Ratajska M, Piatkowska M, Kluska A, Balabas A, Dabrowska M, Nowakowska D, Niwinska A, Pamula-Pilat J, Tecza K, Pekala W, Rembowska J, Nowicka K, Mosor M, Januszkiewicz-Lewandowska D, Rachtan J, Grzybowska E, Nowak J, Steffen J, Limon J. Prevalence of the most frequent BRCA1 mutations in Polish population. J Appl Genet. 2011;52(3):325–30. doi: 10.1007/s13353-011- 0040-6.

13. Любченко ЛН, Батенева ЕИ, Абрамов ИС, Емельянова МА, Будик ЮА, Тюляндина АС, Крохина ОВ, Воротников ИК, Соболевский ВА, Наседкина ТВ, Портной СМ. Наследственный рак молочной железы и яичников. Злокачественные опухоли. 2013;(2):53–61. doi: 10.18027/2224-5057-2013-2-53-61.

14. Shimelis H, LaDuca H, Hu C, Hart SN, Na J, Thomas A, Akinhanmi M, Moore RM, Brauch H, Cox A, Eccles DM, Ewart-Toland A, Fasching PA, Fostira F, Garber J, Godwin AK, Konstantopoulou I, Nevanlinna H, Sharma P, Yannoukakos D, Yao S, Feng BJ, Tippin Davis B, Lilyquist J, Pesaran T, Goldgar DE, Polley EC, Dolinsky JS, Couch FJ. Triple-negative breast cancer risk genes identified by multigene hereditary cancer panel testing. J Natl Cancer Inst. 2018;110(8):855–62. doi: 10.1093/jnci/djy106.

15. van der Groep P, van der Wall E, van Diest PJ. Pathology of hereditary breast cancer. Cell Oncol (Dordr). 2011;34(2):71–88. doi: 10.1007/s13402-011-0010-3.

16. Gudmundsdottir K, Ashworth A. The roles of BRCA1 and BRCA2 and associated proteins in the maintenance of genomic stability. Oncogene. 2006;25(43):5864–74. doi: 10.1038/sj.onc.1209874.

17. Yılmaz NK, Karagin PH, Terzi YK, Kahyaoğlu İ, Yılmaz S, Erkaya S, Şahin Fİ. BRCA1 and BRCA2 sequence variations detected with next-generation sequencing in patients with premature ovarian insufficiency. J Turk Ger Gynecol Assoc. 2016;17(2):77–82. doi: 10.5152/jtgga.2016.16035.

18. Winter C, Nilsson MP, Olsson E, George AM, Chen Y, Kvist A, Törngren T, Vallon-Christersson J, Hegardt C, Häkkinen J, Jönsson G, Grabau D, Malmberg M, Kristoffersson U, Rehn M, Gruvberger-Saal SK, Larsson C, Borg Å, Loman N, Saal LH. Targeted sequencing of BRCA1 and BRCA2 across a large unselected breast cancer cohort suggests that one-third of mutations are somatic. Ann Oncol. 2016;27(8): 1532–8. doi: 10.1093/annonc/mdw209.

19. Balmaña J, Díez O, Rubio IT, Cardoso F; ESMO Guidelines Working Group. BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2011;22 Suppl 6:vi31–4. doi: 10.1093/annonc/mdr373.

20. Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, Evans DG, Lynch HT, Isaacs C, Garber JE, Neuhausen SL, Matloff E, Eeles R, Pichert G, Van t'veer L, Tung N, Weitzel JN, Couch FJ, Rubinstein WS, Ganz PA, Daly MB, Olopade OI, Tomlinson G, Schildkraut J, Blum JL, Rebbeck TR. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA. 2010;304(9):967–75. doi: 10.1001/jama.2010.1237.

21. Любченко ЛН. Генетическое тестирование при наследственном раке молочной железы. Практическая онкология. 2014;15(3): 107–17.

22. Friedman LS, Ostermeyer EA, Szabo CI, Dowd P, Lynch ED, Rowell SE, King MC. Confirmation of BRCA1 by analysis of germline mutations linked to breast and ovarian cancer in ten families. Nat Genet. 1994;8(4):399–404. doi: 10.1038/ng1294-399.

23. Manguoglu AE, Lüleci G, Ozçelik T, Colak T, Schayek H, Akaydin M, Friedman E. Germline mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes in Turkish breast/ovarian cancer patients. Hum Mutat. 2003;21(4):444–5. doi: 10.1002/humu.9119.

24. Zhang Y, Long J, Lu W, Shu XO, Cai Q, Zheng Y, Li C, Li B, Gao YT, Zheng W. Rare coding variants and breast cancer risk: evaluation of susceptibility Loci identified in genome-wide association studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23(4):622–8. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-13-1043.

25. Vail PJ, Morris B, van Kan A, Burdett BC, Moyes K, Theisen A, Kerr ID, Wenstrup RJ, Eggington JM. Comparison of locus-specific databases for BRCA1 and BRCA2 variants reveals disparity in variant classification within and among databases. J Community Genet. 2015;6(4):351–9. doi: 10.1007/s12687-015-0220-x.

26. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5): 405–24. doi: 10.1038/gim.2015.30.

27. Тищенко ПД, Шевченко СЮ. Казус Анджелины Джоли и этические проблемы современной онкологии. Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2015;(4):5–11.


Дополнительные файлы

1. Fig. 1. The algorithm for molecular genetic testing to identify the hereditary BRCA-associated breast cancer
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (174KB)    
Метаданные
2. Fig. 2. Genealogy of the patient V. with hereditary breast cancer, 28 years of age, with the pathogenic с.3257Т>С mutation in the BRCA gene identified by next generation sequencing
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (90KB)    
Метаданные
3. Fig. 3. A sequence fragment of the BRCA1 gene obtained by next generation sequencing (MiSeq, “Illumina”, USA) in the patient V. with hereditary breast cancer
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (274KB)    
Метаданные
4. Fig. 4. A sequence fragment of the BRCA1 gene obtained by Sanger sequencing method (confirmatory) in the patient V. with hereditary breast cancer
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (290KB)    
Метаданные
5. Table 1. Spectrum and frequencies of the BRCA1 gene mutation in the study group of the Russian breast cancer patients (real-time polymerase chain reaction)
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (73KB)    
Метаданные
6. Table 2. Spectrum and frequencies of rare pathogenic mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes in the study group of breast cancer patients (n = 193) (by next generation sequencing)
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (115KB)    
Метаданные
7. Table 3. The spectrum of rare mutations of unknown clinical significance in the BRCA1 and BRCA2 genes in the study group of breast cancer patients (n = 193) (by next generation sequencing)
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (61KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Снигирева Г.П., Румянцева В.А., Новикова Е.И., Новицкая Н.Н., Телышева Е.Н., Хазинс Е.Д., Шайхаев Е.Г. Алгоритм молекулярно-генетического обследования для выявления наследственного BRCA-ассоциированного рака молочной железы. Альманах клинической медицины. 2019;47(1):54-65. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-002

For citation:


Snigireva G.P., Rumyantseva V.A., Novikova E.I., Novitskaya N.N., Telysheva E.N., Khazins E.D., Shaikhaev E.G. Algorithm of molecular genetic investigation to identify hereditary BRCA-associated breast cancer. Almanac of Clinical Medicine. 2019;47(1):54-65. (In Russ.) https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-002

Просмотров: 745


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0505 (Print)
ISSN 2587-9294 (Online)