Preview

Альманах клинической медицины

Расширенный поиск

Особенности спектра мутаций, выявленных при комплексном исследовании гена CFTR у российских больных муковисцидозом

https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-004

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Муковисцидоз (МВ; OMIM 219700)  – частое наследственное заболевание, обусловленное мутациями в  гене CFTR (OMIM 602421). Распределение и частота мутаций гена CFTR значительно различаются в  зависимости от страны и  этнической группы. К  настоящему времени около 11% аллелей гена CFTR остаются не идентифицированными после проведения тестирования частых мутаций у  российских пациентов. Полное определение спектра мутаций в  гене CFTR необходимо для оптимизации медико-генетической помощи населению и  внедрения достижений таргетной терапии при лечении больных МВ.

Материал и  методы. В  группе 121  российского пациента с  МВ, при тестировании которых на частые мутации не идентифицирован один (107  человек) или оба (14) мутантных аллеля, проведено исследование кодирующей последовательности гена CFTR, включая области экзон-интронных соединений, 5’- и  3’-нетранслируемых областей, методом секвенирования по Сэнгеру, а  также поиск протяженных перестроек методом мультиплексной лигазо-зависимой амплификации проб (MLPA).

Результаты. Дополнительно к выявленным ранее определено 88  вариантов, из них 28  – миссенс-мутации, 15  – нонсенс-мутации, 18  – мутации со сдвигом рамки (14  делеций, 4  инсерции), 14  – мутации, нарушающие сайты сплайсинга, 1 – инсерция без сдвига рамки, 1  – делеция без сдвига рамки, 1  – мутация in/del, 10 – обширные перестройки (7 – делеции, 3 – дупликации). При секвенировании 23 варианта описаны впервые. Выявлено 4  комплексных мутантных аллеля. Шестьдесят вариантов обнаружены 1  раз. Идентифицированы 134  из 135  протестированных мутантных аллелей.

Заключение. Последовательное использование методов секвенирования и MLPA позволило идентифицировать высокую долю тестируемых мутантных аллелей у больных МВ из России (134  из 135,>99%), выявить значительное разнообразие спектра мутаций гена CFTR (дополнительно 88  генетических вариантов, 32  из них впервые), ряд повторяющихся мутаций (c.2353C>T, c.1240_1244delCAAAA, c.1766+1G>A и  c.3929G>A), встретившихся у  5  и  более неродственных пациентов, которые можно включить в панель рутинно анализируемых мутаций у российских пациентов с МВ; а также высокую долю протяженных перестроек гена CFTR. 

Об авторах

Н. В. Петрова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

д-р биол. наук, вед. науч. сотр. лаборатории генетической эпидемиологии,

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1



А. Ю. Марахонов
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаборатории генетической эпидемиологии,

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1



Т. А. Васильева
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

науч. сотр. лаборатории генетической эпидемиологии,

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1



Н. Ю. Каширская
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

д-р мед. наук, профессор, гл. науч. сотр. лаборатории генетической эпидемиологии,

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1



Е. И. Кондратьева
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

д-р мед. наук, профессор, заведующая научно-клиническим отделом муковисцидоза,

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1



Е. К. Жекайте
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

науч. сотр. научно-клинического отдела муковисцидоза,

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1



А. Ю. Воронкова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-клинического отдела муковисцидоза,

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1



В. Д. Шерман
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-клинического отдела муковисцидоза,

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1



В. А. Галкина
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории генетической эпидемиологии,

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1



Е. К. Гинтер
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

д-р биол. наук, профессор, академик РАН, научный руководитель,

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1



С. И. Куцев
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН, директор,

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1



Р. А. Зинченко
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Россия

д-р мед. наук, профессор, руководитель лаборатории генетической эпидемиологии, 115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1;

профессор курса клинической фармакологии кафедры организационно-правового обеспечения медицинской и фармацевтической деятельности факультета усовершенствования врачей, 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2



Список литературы

1. Strausbaugh SD, Davis PB. Cystic fibrosis: a review of epidemiology and pathobiology. Clin Chest Med. 2007;28(2):279–88. doi: 10.1016/j.ccm.2007.02.011.

2. The Cystic Fibrosis Mutation Database [Internet]. Available from: http://www.genet.sickkids.on.ca.

3. EXAC. The Exome Aggregation Consortium (Exac) Database [Internet]. Available from: http://exac.broadinstitute.org/gene/ENSG00000001626.

4. De Boeck K, Vermeulen F, Dupont L. The diagnosis of cystic fibrosis. Presse Med. 2017;46(6 Pt 2):e97–e108. doi: 10.1016/j.lpm.2017.04.010.

5. Петрова НВ, Кондратьева ЕИ, Красовский СА, Поляков АВ, Иващенко ТЭ, Павлов АЕ, Зинченко РА, Гинтер ЕК, Куцев СИ, Одинокова ОН, Назаренко ЛП, Капранов НИ, Шерман ВД, Амелина ЕЛ, Ашерова ИК, Гембицкая ТЕ, Ильенкова НА, Каримова ИП, Мерзлова НБ, Намазова-Баранова ЛС, Неретина АФ, Никонова ВС, Орлов АВ, Протасова ТА, Семыкин СЮ, Сергиенко ДФ, Симонова ОИ, Шабалова ЛА, Каширская НЮ. Проект национального консенсуса «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». Раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе». Медицинская генетика. 2016;15(11):29–45.

6. Clinical and Functional Translation of CFTR (CFTR2) [Internet]. Available from: https://www.cftr2.org/mutations_history.

7. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5): 405–24. doi: 10.1038/gim.2015.30.

8. Рыжкова ОП, Кардымон ОЛ, Прохорчук ЕБ, Коновалов ФА, Масленников АБ, Степанов ВА, Афанасьев АА, Заклязьминская ЕВ, Костарева АА, Павлов АЕ, Голубенко МВ, Поляков АВ, Куцев СИ. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS). Медицинская генетика. 2017;16(7): 4–17.

9. Gouya L, Pascaud O, Munck A, Elion J, Denamur E. Novel mutation (A141D) in exon 4 of the CFTR gene identified in an Algerian patient. Hum Mutat. 1997;10(1):86–7. doi: 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:13.0.CO;2-W.

10. Hinzpeter A, Aissat A, Sondo E, Costa C, Arous N, Gameiro C, Martin N, Tarze A, Weiss L, de Becdelièvre A, Costes B, Goossens M, Galietta LJ, Girodon E, Fanen P. Alternative splicing at a NAGNAG acceptor site as a novel phenotype modifier. PLoS Genet. 2010;6(10). pii: e1001153. doi: 10.1371/journal.pgen.1001153.

11. Wagner JA, Vassilakis A, Yee K, Li M, Hurlock G, Krouse ME, Moss RB, Wine JJ. Two novel mutations in a cystic fibrosis patient of Chinese origin. Hum Genet. 1999;104(6):511–5. doi: 10.1007/s004390050996.

12. Tian X, Liu Y, Yang J, Wang H, Liu T, Xu W, Li X, Zhu Y, Xu KF, Zhang X. p.G970D is the most frequent CFTR mutation in Chinese patients with cystic fibrosis. Hum Genome Var. 2016;3:15063. doi: 10.1038/hgv.2015.63.

13. Rozen R, De Braekeleer M, Daigneault J, Ferreira-Rajabi L, Gerdes M, Lamoureux L, Aubin G, Simard F, Fujiwara TM, Morgan K. Cystic fibrosis mutations in French Canadians: three CFTR mutations are relatively frequent in a Quebec population with an elevated incidence of cystic fibrosis. Am J Med Genet. 1992;42(3):360–4. doi: 10.1002/ajmg.1320420322.

14. Hantash FM, Redman JB, Goos D, Kammesheidt A, McGinniss MJ, Sun W, Strom CM. Characterization of a recurrent novel large duplication in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. J Mol Diagn. 2007;9(4):556–60. doi: 10.2353/jmoldx.2007.060141.

15. Castellani C, Cuppens H, Macek M Jr, Cassiman JJ, Kerem E, Durie P, Tullis E, Assael BM, Bombieri C, Brown A, Casals T, Claustres M, Cutting GR, Dequeker E, Dodge J, Doull I, Farrell P, Ferec C, Girodon E, Johannesson M, Kerem B, Knowles M, Munck A, Pignatti PF, Radojkovic D, Rizzotti P, Schwarz M, Stuhrmann M, Tzetis M, Zielenski J, Elborn JS. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J Cyst Fibros. 2008;7(3):179–96. doi: 10.1016/j.jcf.2008.03.009.


Дополнительные файлы

1. Table 1. The identified variants of the CFTR sequence in the Russian population of patients with cystic fibrosis (n = 121)
Тема
Тип Research Instrument
Посмотреть (754KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Петрова Н.В., Марахонов А.Ю., Васильева Т.А., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И., Жекайте Е.К., Воронкова А.Ю., Шерман В.Д., Галкина В.А., Гинтер Е.К., Куцев С.И., Зинченко Р.А. Особенности спектра мутаций, выявленных при комплексном исследовании гена CFTR у российских больных муковисцидозом. Альманах клинической медицины. 2019;47(1):38-46. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-004

For citation:


Petrova N.V., Marakhonov A.Y., Vasilyeva T.A., Kashirskaya N.Y., Kondratyeva E.I., Zhekayte E.K., Voronkova A.Y., Sherman V.D., Galkina V.A., Ginter E.K., Kutsev S.I., Zinchenko R.A. Characteristics of the mutation spectrum identified by comprehensive investigation of the CFTR gene in the Russian patients. Almanac of Clinical Medicine. 2019;47(1):38-46. (In Russ.) https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-004

Просмотров: 254


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0505 (Print)
ISSN 2587-9294 (Online)