Preview

Альманах клинической медицины

Расширенный поиск

Состояние репродуктивной системы и алгоритм решения вопроса деторождения у мужчин с муковисцидозом

https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-001

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Муковисцидоз (МВ) – частое наследственное заболевание, обусловленное мутациями в гене CFTR, характеризующееся прогрессирующим течением и мультисистемным поражением (в первую очередь пищеварительной и/или легочной систем). У большинства мужчин с МВ диагностируют бесплодие. С появлением новых возможностей терапии увеличилась продолжительность жизни при МВ, что актуализировало вопросы репродукции.

Цель – комплексная оценка состояния репродуктивной системы и фертильности у мужчин с муковисцидозом, а также совершенствование тактики решения вопросов репродукции.

Материал и методы. В когортное проспективное исследование в период с 2006 по 2018 г. включен 81 российский неродственный мужчина в возрасте от 15 до 69 лет (средний возраст 25,6 ± 7,9 года) с подтвержденным диагнозом МВ, из них 42 с легочной (Е84.0) и 39 со смешанной (Е84.8) формой МВ. Выполнено клиническое, андрологическое и лабораторно-инструментальное обследование (ультразвуковое исследование органов мошонки, стандартное и биохимическое спермиологическое исследование эякулята и гормональное исследование).

Результаты. Выявлена гетерогенность нарушений репродуктивной системы и сперматологических изменений при МВ: от сохранной фертильности до бесплодия. Отмечены следующие андрологические нарушения: позднее наступление пубертата (48%), урологическая патология (26%), одно-/двусторонняя гипоплазия яичек (42%), диффузные изменения и кисты придатка яичка (70%), диффузные изменения/ кальцинаты предстательной железы (50%), сниженная концентрация тестостерона (24,2%). Азооспермия диагностирована у 87,5% пациентов. Умеренно тяжелые или «легкие» формы патозооспермии, представленные олиго-/ астено-/тератозооспермией, регистрировали у 11,1%, нормозооспермию – у 1,4% пациентов. Между группами пациентов с легочной и смешанной формой МВ обнаружены статистически значимые отличия по объему эякулята (1,4 ± 1,5 против 0,6 ± 0,5 мл; р = 0,006), pH эякулята (6,7 ± 0,7 против 6,1 ± 0,4 ед.; р < 0,0001) и концентрации сперматозоидов (19,6 ± 56 против 0,001 ± 0,008 млн/мл; p = 0,011). Нормальный объем эякулята чаще отмечали (21,5 против 14,7%; p > 0,05) у пациентов в возрасте до 25 лет. У 71,4%, пациентов, имеющих генетический вариант 3849+10kbC->T (с.3718-2477С>T), выявлено сохранение проходимости семявыносящих путей. Обнаружено статистически значимое различие (p < 0,00001) по частоте генетического варианта 3849+10kbC>T гена CFTR между мужчинами с обструкцией (9,5%) и без обструкции (93,8%) семявыносящих путей. Разработан алгоритм решения проблемы бесплодия (в том числе с помощью методов вспомогательных репродуктивных технологий) у мужчин с МВ в зависимости от статуса фертильности / наличия и формы патозооспермии и некоторых других факторов, влияющих на наступление беременности и риск МВ у потомства, а также предложены практические рекомендации по андрологическому обследованию и сохранению репродуктивного здоровья и планированию деторождения.

Заключение. Пациенты мужского пола с МВ нуждаются в комплексном обследовании репродуктивной системы. Прогноз в отношении репродуктивной функции, тактика сохранения репродуктивного здоровья и решение вопроса о деторождении зависит от формы МВ, генотипа по гену CFTR, сперматологических нарушений и возраста пациента. Легочная форма, генетический вариант 3849+10kbC->T (с.3718-2477С>T) гена CFTR и молодой возраст относятся к факторам возможного сохранения проходимости семявыносящих путей и фертильности у мужчин с МВ.

Об авторах

С. А. Репина
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

Репина Светлана Афанасьевна – врач-генетик, отдел организации медицинской помощи  

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1



С. А. Красовский
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; ФГБУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии Федерального медико-биологического агентства»
Россия

Красовский Станислав Александрович – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, научно-клинический отдел муковисцидоза ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; лаборатория муковисцидоза ФГБУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии Федерального медикобиологического агентства»

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1, 

105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, 32/4



Г. В. Шмарина
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

Шмарина Галина Васильевна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория молекулярной биологии  

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1



М. И. Штаут
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

Штаут Мария Имреевна – научный сотрудник, лаборатория генетики нарушений репродукции  

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1



Е. К. Жекайте
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; ГБУЗ МО «Московский областной консультативно-диагностический центр для детей»
Россия

Жекайте Елена Кястутисовна – научный сотрудник, научно-клинический отдел муковисцидоза ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; врач-педиатр отделения муковисцидоза  ГБУЗ МО «Московский областной консультативно-диагностический центр для детей»

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1, 141009, Московская область, г. Мытищи, ул. Коминтерна, 24а/1



А. Ю. Воронкова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; ГБУЗ МО «Московский областной консультативно-диагностический центр для детей»
Россия

Воронкова Анна Юрьевна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, научно-клинический отдел муковисцидоза ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; врач-педиатр отделения муковисцидоза ГБУЗ МО «Московский областной консультативно-диагностический центр для детей»

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1, 141009, Московская область, г. Мытищи, ул. Коминтерна, 24а/1



В. Д. Шерман
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; ГБУЗ МО «Московский областной консультативно-диагностический центр для детей»
Россия

Шерман Виктория Давидовна – кандидат медицинских наук, ст. науч. сотр., научно-клинический отдел муковисцидоза ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», врач-педиатр отделения муковисцидоза ГБУЗ МО «Московский областной консультативно-диагностический центр для детей»

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1, 141009, Московская область, г. Мытищи, ул. Коминтерна, 24а/1



Е. И. Кондратьева
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; ГБУЗ МО «Московский областной консультативно-диагностический центр для детей»
Россия

Кондратьева Елена Ивановна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая научно-клиническим отделом муковисцидоза  ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; заведующая отделением муковисцидоза ГБУЗ МО «Московский областной консультативно-диагностический центр для детей»

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1, 141009, Московская область, г. Мытищи, ул. Коминтерна, 24а/1



В. Б. Черных
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия

Черных Вячеслав Борисович – доктор медицинских наук, руководитель лаборатории генетики нарушений репродукции ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; доцент кафедры молекулярной и клеточной генетики медико-биологического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

115522, г. Москва, ул. Москворечье, 1, 

117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1



Список литературы

1. Красовский СА, Черняк АВ, Воронкова АЮ, Амелина ЕЛ, Каширская НЮ, Кондратьева ЕИ, Гембицкая ТЕ, ред. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2016 год. М.: Медпрактика-М; 2018. 64 с.

2. Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell. 1993;73(7):1251–4. doi: 10.1016/0092-8674(93)90353-R.

3. Капранов НИ, Каширская НЮ, ред. Муковисцидоз. М.: Медпрактика-М; 2014. 672 с.

4. Castellani C, Cuppens H, Macek M Jr, Cassiman JJ, Kerem E, Durie P, Tullis E, Assael BM, Bombieri C, Brown A, Casals T, Claustres M, Cutting GR, Dequeker E, Dodge J, Doull I, Farrell P, Ferec C, Girodon E, Johannesson M, Kerem B, Knowles M, Munck A, Pignatti PF, Radojkovic D, Rizzotti P, Schwarz M, Stuhrmann M, Tzetis M, Zielenski J, Elborn JS. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J Cyst Fibros. 2008;7(3):179–96. doi: 10.1016/j.jcf.2008.03.009.

5. Pettit RS. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-modifying medications: the future of cystic fibrosis treatment. Ann Pharmacother. 2012;46(7–8):1065–75. doi: 10.1345/aph.1R076.

6. Michl RK, Tabori H, Hentschel J, Beck JF, Mainz JG. Clinical approach to the diagnosis and treatment of cystic fibrosis and CFTR-related disorders. Expert Rev Respir Med. 2016;12:1–10. doi: 10.1080/17476348.2016.1240032.

7. Петрова НВ, Тимковская ЕЕ, Зинченко РА, Гинтер ЕК. Анализ частоты некоторых мутаций в гене CFTR в разных популяциях России. Медицинская генетика. 2006;5(2): 28–31.

8. Степанова АА, Красовский СА, Поляков АВ. Информативность поиска 19 частых мутаций в гене CFTR у российских больных муковисцидозом и расчетная частота заболевания в Российской Федерации. Генетика. 2016;52(2):231–41.

9. Красовский СА, Петрова НВ, Степанова АА, Усачева МВ, Самойленко ВА, Амелина ЕЛ, Никонова ВС. Клиническое течение заболевания у взрослых больных муковисцидозом – носителей «мягких» мутаций. Пульмонология. 2012;(6):5–11. doi: 10.18093/0869-0189-2012-0-6-5-11.

10. Черных ВБ. Ген муковисцидоза и нарушение фертильности у мужчин. Андрология и генитальная хирургия. 2010;11(4):23–32.

11. Rowntree RK, Harris A. The phenotypic consequences of CFTR mutations. Ann Hum Genet. 2003;67(Pt 5):471–85. doi: 10.1046/j.1469-1809.2003.00028.x.

12. Duguépéroux I, De Braekeleer M. The CFTR 3849+10kbC->T and 2789+5G->A alleles are associated with a mild CF phenotype. Eur Respir J. 2005;25(3):468–73. doi: 10.1183/09031936.05.10100004.

13. Feldmann D, Couderc R, Audrezet MP, Ferec C, Bienvenu T, Desgeorges M, Claustres M, Mittre H, Blayau M, Bozon D, Malinge MC, Monnier N, Bonnefont JP, Iron A, Bieth E, Dumur V, Clavel C, Cazeneuve C, Girodon E. CFTR genotypes in patients with normal or borderline sweat chloride levels. Hum Mutat. 2003;22(4): 340. doi: 10.1002/humu.9183.

14. Mickle JE, Cutting GR. Genotype-phenotype relationships in cystic fibrosis. Med Clin North Am. 2000;84(3):597–607. doi: 10.1016/S0025-7125(05)70243-1.

15. Черных ВБ, Степанова АА, Бескоровайная ТС, Сорокина ТМ, Шилейко ЛВ, Курило ЛФ, Поляков АВ. Частота и спектр мутаций и IVS8-T-полиморфизма гена CFTR среди российских мужчин с бесплодием. Генетика. 2010;46(6):844–52.

16. Claustres M. Molecular pathology of the CFTR locus in male infertility. Reprod Biomed Online. 2005;10(1):14–41. doi: 10.1016/S1472-6483(10)60801-2.

17. Chen H, Ruan YC, Xu WM, Chen J, Chan HC. Regulation of male fertility by CFTR and implications in male infertility. Hum Reprod Update. 2012;18(6): 703–13. doi: 10.1093/humupd/dms027.

18. Blau H, Freud E, Mussaffi H, Werner M, Konen O, Rathaus V. Urogenital abnormalities in male children with cystic fibrosis. Arch Dis Child. 2002;87(2):135–8. doi: 10.1136/adc.87.2.135.

19. Radpour R, Gourabi H, Dizaj AV, Holzgreve W, Zhong XY. Genetic investigations of CFTR mutations in congenital absence of vas deferens, uterus, and vagina as a cause of infertility. J Androl. 2008;29(5):506–13. doi: 10.2164/jandrol.108.005074.

20. Chillón M, Casals T, Mercier B, Bassas L, Lissens W, Silber S, Romey MC, Ruiz-Romero J, Verlingue C, Claustres M, et al. Mutations in the cystic fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens. N Engl J Med. 1995;332(22):1475–80. doi: 10.1056/NEJM199506013322204.

21. Llabador MA, Pagin A, Lefebvre-Maunoury C, Marcelli F, Leroy-Martin B, Rigot JM, Mitchell V. Congenital bilateral absence of the vas deferens: the impact of spermatogenesis quality on intracytoplasmic sperm injection outcomes in 108 men. Andrology. 2015;3(3):473–80. doi: 10.1111/andr.12019.

22. Patat O, Pagin A, Siegfried A, Mitchell V, Chassaing N, Faguer S, Monteil L, Gaston V, Bujan L, Courtade-Saïdi M, Marcelli F, Lalau G, Rigot JM, Mieusset R, Bieth E. Truncating mutations in the adhesion G Protein-Coupled Receptor G2 Gene ADGRG2 Cause an X-linked congenital bilateral absence of vas deferens. Am J Hum Genet. 2016;99(2):437–42. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.06.012.

23. Marcorelles P, Gillet D, Friocourt G, Ledé F, Samaison L, Huguen G, Ferec C. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein expression in the male excretory duct system during development. Hum Pathol. 2012;43(3):390–7. doi: 10.1016/j.humpath.2011.04.031.

24. Fok KL, Chen H, Ruan YC, Chan HC. Novel regulators of spermatogenesis. Semin Cell Dev Biol. 2014;29:31–42. doi: 10.1016/j.semcdb.2014.02.008.

25. Xu WM, Chen J, Chen H, Diao RY, Fok KL, Dong JD, Sun TT, Chen WY, Yu MK, Zhang XH, Tsang LL, Lau A, Shi QX, Shi QH, Huang PB, Chan HC. Defective CFTR-dependent CREB activation results in impaired spermatogenesis and azoospermia. PLoS One. 2011;6(5):e19120. doi: 10.1371/journal.pone.0019120.

26. Tanner JM, Whitehouse RH, Takaishi M. Standards from birth to maturity for height, weight, height velocity, and weight velocity: British children, 1965. I. Arch Dis Child. 1966;41(219): 454–71.

27. Руководство ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека. 5-е изд., 2010 г. Пер. с англ. М.: Капитал Принт; 2012. 304 c.

28. Rathaus V, Werner M, Freud E, Mei-Zahav M, Mussaffi H, Blau H. Sonographic findings of the genital tract in boys with cystic fibrosis. Pediatr Radiol. 2006;36(2):162–6. doi: 10.1007/s00247-005-0055-4.

29. Hubert D, Patrat C, Guibert J, Thiounn N, Bienvenu T, Viot G, Jouannet P, Epelboin S. Results of assisted reproductive technique in men with cystic fibrosis. Hum Reprod. 2006;21(5): 1232–6. doi: 10.1093/humrep/dei453.

30. Chiang HS, Lin YH, Wu YN, Wu CC, Liu MC, Lin CM. Advantages of magnetic resonance imaging (MRI) of the seminal vesicles and intra-abdominal vas deferens in patients with congenital absence of the vas deferens. Urology. 2013;82(2):345–51. doi: 10.1016/j.urology.2013.03.038.

31. von Eckardstein S, Cooper TG, Rutscha K, Meschede D, Horst J, Nieschlag E. Seminal plasma characteristics as indicators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene mutations in men with obstructive azoospermia. Fertil Steril. 2000;73(6):1226–31. doi: 10.1016/S0015-0282(00)00516-1.

32. Thorpe-Beeston JG. Contraception and pregnancy in cystic fibrosis. J R Soc Med. 2009;102 Suppl 1:3–10. doi: 10.1258/jrsm.2009.s19002.

33. Leifke E, Friemert M, Heilmann M, Puvogel N, Smaczny C, von zur Muhlen A, Brabant G. Sex steroids and body composition in men with cystic fibrosis. Eur J Endocrinol. 2003;148(5): 551–7.

34. Штаут МИ, Шилейко ЛВ, Репина СА, Красовский СА, Шмарина ГВ, Сорокина ТМ, Курило ЛФ, Черных ВБ. Комплексное сперматологическое обследование пациентов с муковисцидозом. Андрология и генитальная хирургия. 2017;18(4):69–76. doi: 10.17650/2070-9781-2017-18-4-69-76.

35. Boyd JM, Mehta A, Murphy DJ. Fertility and pregnancy outcomes in men and women with cystic fibrosis in the United Kingdom. Hum Reprod. 2004;19(10):2238–43. doi: 10.1093/humrep/deh405.


Дополнительные файлы

1. Fig 1. An algorithm for infertility issues (including by means of assisted reproductive technologies) and planning of prenatal screening for cystic fibrosis
Тема
Тип Research Instrument
Посмотреть (104KB)    
Метаданные
2. Table 1. Results of the semen analysis with significant differences between the patients with pancreatic sufficient and pancreatic insufficient cystic fibrosis
Тема
Тип Research Instrument
Посмотреть (57KB)    
Метаданные
3. Table 2. Methods for assessment of the reproduction system in male patients with cystic fibrosis
Тема
Тип Research Instrument
Посмотреть (87KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Репина С.А., Красовский С.А., Шмарина Г.В., Штаут М.И., Жекайте Е.К., Воронкова А.Ю., Шерман В.Д., Кондратьева Е.И., Черных В.Б. Состояние репродуктивной системы и алгоритм решения вопроса деторождения у мужчин с муковисцидозом. Альманах клинической медицины. 2019;47(1):26-37. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-001

For citation:


Repina S.A., Krasovskiy S.A., Shmarina G.V., Shtaut M.I., Zhekayte E.K., Voronkova A.Y., Sherman V.D., Kondratyeva E.I., Chernykh V.B. Reproductive system status and the algorithm to solve fertility issues in men with cystic fibrosis. Almanac of Clinical Medicine. 2019;47(1):26-37. (In Russ.) https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-001

Просмотров: 151


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0505 (Print)
ISSN 2587-9294 (Online)